\documentclass[a4paper,11pt]{book}

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% Additional SI-UNITS
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\DeclareSIUnit\Molar{\textsc{m}}
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\DeclareSIUnit\IU{IU}

\author{Dario Cambié}
\title{Appunti delle lezioni di Fabbricazione Industriale dei Medicinali}

% Link sections
\newcommand\sez[1]{``\textit{\nameref{#1}}'' (\ref{#1})}

% Adds a space between the text and the [T]op \hline
\newcommand\T{\rule{0pt}{3.1ex}}

% Adds a space between the text and  the [B]ottom \hline
\newcommand\B{\rule[-1.7ex]{0pt}{0pt}}

%Micrometers
\newcommand{\micm}{\si{\micro \meter}}
% EN FOR ENGLISH
\newcommand{\en}[1]{(\textit{#1})}

\newcommand{\definizione}[1]{\begin{quotation}``\textit{#1}''\end{quotation}}

% Farmacopee
\newcommand{\FUI}[2]{\begin{quotation} F.U.I. ed.\@ XII \S #1: \textit{``#2''}\end{quotation}}
\newcommand{\USP}[2]{\begin{quotation} USP 34 NF 29 \S #1: \textit{``#2''}\end{quotation}}
\newcommand{\PE}[2]{\begin{quotation} Ph. Eur. 7th ed.\ \S #1: \textit{``#2''}\end{quotation}}

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{\begin{flushright}%
Da:\ Ph.Eur.\ ed.\ $7^{\textrm{th}}$\ \S#1%
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{\end{itshape}\end{quote}}

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\newenvironment{Farmacopea}[1]%
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Da:\ FUI\ ed.\ XII \S#1%
\end{flushright}%
\begin{quote}\begin{itshape}}%
{\end{itshape}\end{quote}}

% Forze di compressione e dintorni
\newcommand{\Fa}[0]{$F_A$}	% Forza applicata punzone sup.
\newcommand{\Fd}[0]{$F_D$}	% Forza attrito assiale
\newcommand{\Fl}[0]{$F_L$}	% Forza punzone inf
\newcommand{\Fr}[0]{$F_R$}	% Forza radiale
\newcommand{\Fc}[0]{$F_R$}	% Crushing test
\newcommand{\muw}[0]{$\mu_w$}	% Attrito pareti
\newcommand{\Tg}[0]{$T_g$}	% transizione vetroso-gommosa
\newcommand{\dgeo}[0]{$d_{geo}$}% diametro medio geometrico
\newcommand{\sgeo}[0]{$\sigma_{geo}$}	% ds geometrica
\newcommand{\C}[1]{\ce{C#1}}	% C16/18


\begin{document}
%\maketitle
\Preambolo{\renewcommand{\frontsubtitlefont}{%
\fontsize{16}{20}\selectfont}}

\begin{frontespizio}
\Universita{Milano}
\Logo[1.5cm]{logo.jpg}

%Solo Uno tra facoltà e dipartimento!
\Facolta{Farmacia}
%\Dipartimento{Scienze Farmaceutiche ``Piero Pratesi''}

\Corso{Chimica e Tecnologia Farmaceutica (CTF)}
\Annoaccademico{2011--2012}
\Titolo{Fabbricazione Industriale dei Medicinali\\A.A. 2011 -- 2012}
\Sottotitolo{Appunti dalle lezioni}
\NCandidato{Studente}
\Candidato[742303]{Dario Cambi\'{e}}
%\Candidato[741421]{Andrea Fabrizio Bassani}
\NRelatore{Docente}{}
\Relatore{Prof.ssa\ Anastasia Foppoli}
\Piede {Appunti distribuiti con licenza GFDL}
\end{frontespizio}

\begin{quotation}
     Copyright \textcopyright\ 2013   Dario Cambié\\
     \\
     \`{E} garantito il permesso di copiare, distribuire e/o modificare
     questo documento seguendo i termini della Licenza per
     Documentazione Libera GNU, Versione 1.1 o ogni versione
     successiva pubblicata dalla Free Software Foundation; senza
     Sezioni Non Modificabili.  Una copia della licenza
     è acclusa nella sezione intitolata "Licenza
     per Documentazione Libera GNU".\\
     \\
     \\
     %FIXME aggiorna indirizzi quando pubblico
     Copia di questo documento può essere scaricata all'indirizzo:\\
     \url{https://www.dropbox.com/sh/5hnbxs1wi2t22k1/b49GybN7pK}\\
     oppure richiesta per e-mail all'indirizzo:\\
     dariocambie [AT] gmail [DOT] com
\end{quotation}
\begin{center}
 \includegraphics[width=3cm,keepaspectratio=true]{./img/Think_Before_you_Print_by_ChelsMichelle.jpg}
 % Think_Before_you_Print_by_ChelsMichelle.jpg: 592x592 pixel, 72dpi, 20.88x20.88 cm, bb=0 0 592 592
\end{center}

\cleardoublepage


% ************
% *  POLVERI *
% ************

\chapter{Forme Farmaceutiche Solide Orali}
\label{chap:forme farmaceutiche solide orali}
\section{Polveri}
\label{sec:polveri}
\subsection{Introduzione}
\label{sec:polveri intro}

Le \emph{polveri} sono
\definizione{%
  Sistemi eterogenei composti da particelle individuali casualmente interdisperse con spazi d'aria}

e costituiscono in genere intermedi di lavorazione più che forme farmaceutiche finite.
Si possono avere polveri degli \emph{Active Principle Ingridients} (API) o di eccipienti.
Per quanto riguarda le polveri dei principi attivi nella maggior parte dei casi esse sono il prodotto di una cristallizzazione come fase finale della sintesi chimica.

\subsection{Proprietà delle polveri}
\label{sec:polveri proprieta}
Per caratterizzare le polveri sono necessarie misure semi-quantitative, La caratterizzazione delle polveri è un'operazione particolarmente importante per la convalida del processo produttivo e per il controllo delle materie prime provenienti da fornitori di terze parti (controllo ``batch to batch'').
La qualità di un processo tecnologico, infatti, è data dalla sua capacità di ripetersi senza variazioni nel prodotto finale: idealmente lotti di produzione diversi dello stesso medicinale dovrebbero essere indistinguibili l'uno dall'altro, non solo per gli aspetti tecnici ma anche per la risposta che devono essere in grado di evocare nel paziente (l'obiettivo finale è, infatti, biofarmaceutico).
I controlli analitici, pertanto, sono volti ad ottenere performance in vivo costanti.

Le polveri possono avere due tipi di proprietà:
\begin{description}
 \item[bulk properties] Sono le caratteristiche del lotto di polvere nella sua interezza (ad es.\ distribuzione granulometrica, scorrevolezza, area superficiale specifica, densità apparente\dots);
 \item[particle properties] Sono le caratteristiche delle singole particelle che formano il bulk (ad es.\ forma, dimensione, porosità e area superficiale della singola particella, densità vera\dots).
\end{description}

\subsection{Scorrevolezza di polveri}
\label{sec:polveri scorrevolezza}
Le interfacce mostrano spesso comportamenti particolari, anche significativamente diversi da quelli delle sostanze che si incontrano nell'interfaccia, prese singolarmente.
In alcuni casi le proprietà delle interfacce possono essere determinanti per alcuni aspetti del comportamento di una sostanza (ad es. nei sistemi dispersi).
Non stupisce, quindi, che anche l'interfaccia polvere--aria manifesti proprietà caratteristiche, dovute all'\emph{energia libera di superficie}.

\subsubsection{Energia libera di superficie}
L'energia libera di superficie (o \emph{tensione superficiale}) è l'energia associata al lavoro necessario ad aumentare una superficie.
Poiché la formazione di un'interfaccia è un processo che richiede energia ne segue che ad ogni superficie è associato un certo valore di energia superficiale.

L'energia libera di superficie, oltre a permettere ad alcuni insetti di ``camminare'' sull'acqua, è la causa delle forze \emph{coesive} (ovvero l'attrazione tra particelle dello stesso tipo)  ed \emph{adesive} (attrazione tra particelle diverse) in quanto sia l'adesione sia la coesione di particelle tendono a diminuire l'area superficiale.
Queste due forze sono alla base della resistenza delle particelle di polvere al movimento.

\subsubsection{Forze che si oppongono al flusso di polvere}
Altri parametri influenzanti il movimento differenziale di particelle in una polvere possono essere:
\begin{description}
 \item[forze elettrostatiche] tra particelle, particolarmente importanti per polveri con bassi valori di umidità;
 \item[tasso di umidità] che può avere un effetto (positivo o negativo) sulla scorrevolezza della polvere, i cui estremi sono la formazione di ponti liquidi per polveri molto umide e le interazioni elettrostatiche per polveri molto secche.
\end{description}

Lo scorrimento di una polvere è il risultato di un equilibrio tra forze che favoriscono lo scorrimento ($F_s$) e forze che lo ostacolano ($F_c$), per una polvere ``ferma'' la risultante delle forze è uguale a zero, ovvero è soddisfatta la condizione di equilibrio:
\begin{align}
 \sum \vec F_s &= \sum \vec F_c
\end{align}

Tra le $F_s$ ci possono essere:
\begin{itemize}
 \item \emph{forza di gravità} (anche in sistemi fisici semplici come il \emph{piano inclinato});
 \item \emph{forze varie} agenti sul bulk  e provocanti accelerazioni sulle particelle in funzione della loro massa, fattore che può provocare segregazione (vedi sezione \ref{subsec:segregazione-meccanismi} a pag. \pageref{subsec:segregazione-meccanismi}).
\end{itemize}

Mentre le forze che si oppongono allo scorrimento ($F_c$), come detto, contemplano forze adesive e coesive che possono essere di varia natura.

Le proprietà di scorrevolezza sono particolarmente importanti per i diluenti delle forme solide, indicativamente diluenti scorrevoli hanno dimensioni granulometriche di circa $100$--$300\micm$.

\subsection{Metodi di misurazione della resistenza allo scorrimento}
\label{sec:polveri metodi-scorrimento}
Non è possibile quantificare con precisione i singoli contributi delle forze che si oppongono allo scorrimento, ma esistono diversi metodi per valutare nel complesso la resistenza al flusso di una polvere\footnote{Vedi anche Ph.\ Eur.\ \S 2.9.36 --- Powder Flow}.

\begin{Farmacopea}{2.9.36}
L’ampio impiego di polveri nell’industria farmaceutica ha portato allo sviluppo di una grande varietà di metodi per caratterizzare la loro attitudine alla scorrimento.
Non è quindi sorprendente che, nella letteratura farmaceutica, siano apparsi molti riferimenti tendenti a correlare le varie misure dello scorrimento delle polveri con le proprietà che influiscono sulla fabbricazione.
Questa diversità metodologica è l’inevitabile risultato della complessità del comportamento delle polveri che fa intervenire molteplici variabili che rendono complicato il lavoro di caratterizzazione del loro scorrimento.

L’obbiettivo di questo capitolo è quello di passare in rassegna i metodi di caratterizzazione dello scorrimento delle polveri comparsi più frequentemente nella letteratura farmaceutica.
Inoltre, mentre è chiaro che è impossibile identificare un unico e semplice metodo che possa caratterizzare adeguatamente le proprietà di scorrimento delle polveri farmaceutiche, questo capitolo propone la standardizzazione di metodi di saggio che possono tornare utili nello sviluppo farmaceutico.
Per verificare lo scorrimento delle polveri vengono frequentemente citati quattro metodi:
\begin{itemize}
 \item l’angolo di riposo,
 \item l’indice di comprimibilità o l’indice di Hausner,
 \item la velocità di scorrimento attraverso un orifizio,
 \item la cella di taglio o di scorrimento.
\end{itemize}
 
Per ciascuno di questi metodi di base sono disponibili, inoltre, numerose varianti.
Data la molteplicità di metodi e di varianti, sarebbe vantaggiosa, dove possibile, una standardizzazione della metodologia di analisi.
\`{E} con questa prospettiva che questo capitolo tratta dei metodi più frequentemente impiegati, identifica i loro principali aspetti sperimentali e presenta delle raccomandazioni in materia di standardizzazione.
In generale, ogni metodo per misurare lo scorrimento delle polveri deve essere pratico, utile, riproducibile, sensibile e fornire risultati significativi.
Conviene ripetere che nessun metodo semplice permette di caratterizzare, adeguatamente e completamente, le molteplici proprietà, legate allo scorrimento delle polveri, che interessano l’industria farmaceutica.
Una adatta strategia può essere quella di impiegare un insieme di metodi standardizzati per caratterizzare i differenti aspetti delle proprietà di scorrimento delle polveri, a seconda della necessità della applicazione farmaceutica considerata.
\end{Farmacopea}

I metodi sperimentali per valutare la resistenza delle particelle al movimento, in particolare, possono essere suddivisi, in base alle loro caratteristiche, in due tipi:
\begin{description}
 \item[metodi statici] quando misurano un parametro nella polvere ``a riposo'', sono anche detti  \emph{indiretti}, in quanto sfruttano grandezze direttamente correlabili allo scorrimento ma che non sono lo scorrimento (che per sua natura è una proprietà dinamica);
 \item[metodi dinamici] quando misurano un parametro nella polvere ``in movimento'', sono anche detti \emph{diretti}.
\end{description}

\subsubsection{Metodi statici}
\label{sec:polveri metodi-indiretti}
\paragraph{Angolo di riposo}
\definizione{%
  L’angolo di riposo è l’angolo tridimensionale costante (relativo ad una base orizzontale) assunto da un cumulo di materiale di forma conica ottenuto con metodi diversi.}
  
Un metodo semplice è quello dell'angolo di riposo (\emph{angle of repose}) ovvero la misurazione dell'angolo formato dalle pareti di un cono di polvere rispetto alla superficie d'appoggio piana.
In particolare l'angolo di riposo è funzione delle proprietà coesive e frizionali di un letto di polvere sottoposto a piccoli carichi esterni, e pertanto dà informazioni utili sul comportamento di polveri sottoposte a processi simili (ad es. il riempimento di capsule).

Si procede caricando la polvere in un imbuto e lasciandola defluire su di una superficie piana.
Si formerà un cono di polvere il cui angolo di riposo ($0 < \alpha < 90$°) è inversamente proporzionale alla scorrevolezza della polvere, ovvero polveri più scorrevoli formeranno angoli di riposo minori (ovvero, a parità di massa, coni con basi più grandi).
La misura dell'angolo può essere ricavata matematicamente con la formula $\alpha = \tan^{-1} \left( \frac{h}{\frac{b}{2}} \right) \Rightarrow \alpha = \tan^{-1} \left( \frac{2h}{b} \right)$ dove $b$ è la base del cono e $h$ è l'altezza. Valori di $\alpha$ tipici sono compresi tra 20\textdegree\ e 45\textdegree.

Questo metodo di misurazione dello scorrimento di una polvere è indicato per polveri dotate di buona scorrevolezza (ovvero che diano coni ben formati) ma non è particolarmente riproducibile.
Il problema della riproducibilità è dovuto al fatto che l'angolo di riposo non è una proprietà intrinseca della polvere e pertanto dipende dal metodo usato per formare il cono di polvere, in particolare:
\begin{itemize}
 \item il cono di polvere può essere distorto dall'impatto con la polvere aggiunta sopra\footnote{Come è facilmente riscontrabile in laboratorio durante la formazione di conetti di polvere per la ripartizione in cartine};
 \item la natura della base su cui si costruisce il cono influenza l'angolo di riposo, se possibile bisognerebbe costruire i coni su una base costituita da uno strato della polvere stessa.
\end{itemize}
Se non si riesce a ottenere o preparare in modo riproducibile un cono di polvere simmetrico, questo metodo non è appropriato per la polvere in esame.

La Farmaceopea Europea (Ph.\ Eur.) classifica le proprietà di flusso di polveri in base al loro angolo di riposo come segue:

\begin{table}[hb]
\begin{center}
\begin{tabular}{lc}
\hline
\T
\textbf{Proprietà scorrimento} & \textbf{Angolo di riposo (gradi)} \B \\
\hline
\T
Eccellente		& 25-30\\
Buona			& 31-35\\
Discreta		& 36-40\\
Accettabile		& 41-45\\
Scarsa			& 46-55\\
Molto scarsa		& 56-65\\
Molto, molto scarsa	& $>$66 \B \\
\hline
\end{tabular}
\end{center}
\caption[Proprietà di scorrimento e corrispondenti angoli di riposo]{Proprietà di scorrimento e corrispondenti angoli di riposo\\Carr RL. \emph{Evaluating flow properties of solids} Chem.\ Eng 1965; 72:163-168.}
%FIXME usa cite
\end{table}

\begin{Farmacopea}{2.9.36}
L’angolo di riposo è utilizzato in parecchi campi della scienza per caratterizzare le proprietà di scorrimento dei solidi. Esso è l’espressione delle frizioni tra le particelle o della resistenza al movimento legata alla interazione delle particelle.
Le misure dell’angolo di riposo dipendono molto dal metodo impiegato e presentano delle difficoltà sperimentali legate alla segregazione
del materiale ed al consolidamento o all’aerazione delle polveri al momento della formazione del cono.
Tuttavia, nonostante queste difficoltà, questo metodo continua ad essere utilizzato nell’industria farmaceutica ed,
in letteratura, sono riportati numerosi esempi che indicano la sua validità nella previsione di problemi nella
produzione.
\begin{comment}
L’angolo di riposo è l’angolo tridimensionale costante (relativo ad una base orizzontale) assunto da un cumulo di materiale di forma conica ottenuto con diversi metodi che vengono descritti, in breve, qui sotto

[...]

\textbf{Aspetti sperimentali}\\
L’angolo di riposo non è una proprietà intrinseca della polvere, vale a dire che esso dipende moltissimo dal metodo utilizzato per formare il cono di polvere.
Su questo punto la letteratura esistente evidenzia queste importanti considerazioni:
\begin{itemize}
 \item la sommità del cono di polvere può essere deformata dall’impatto della caduta della polvere. \`{E} possibile ridurre questa deformazione da impatto formando il cono di polvere con attenzione;
 \item la natura della base sulla quale si forma il cono influisce sull’angolo di riposo. Si raccomanda di formare il cono su una ``base comune'' che può essere costituita, per esempio, da uno strato della polvere.
A tale scopo si può utilizzare una base di diametro fisso, con un bordo esterno rialzato che permette di trattenere uno strato di polvere sul quale si forma il cono.
\end{itemize}

\end{comment}
\end{Farmacopea}


\paragraph{Indice di compressibilità}
\definizione{L'indice di compressibilità è una misura indiretta di un insieme di proprietà, e viene misurato dal rapporto tra la differenza tra volume a riposo e volume al tapping ed il volume a riposo stesso.}
L'indice di compressibilità (\emph{compressibility index}), in Farmacopea tradotto come ``indice di comprimibilità'', si calcola a partire dalla relazione tra il volume a riposo ed il volume al tapping di una polvere, ed è indice della facilità con cui un materiale può essere indotto a scorrere.

\begin{Farmacopea}{2.9.36}
Nel corso degli ultimi anni la determinazione dell’indice di comprimibilità e dello strettamente collegato indice di Hausner è diventata un metodo semplice, rapido e molto popolare per la previsione delle caratteristiche di scorrimento delle polveri.
L’indice di comprimibilità è stato proposto come strumento di misura indiretta di un insieme di proprietà: densità in ``bulk'', dimensioni e morfologia, area superficiale, umidità e coesione dei materiali, perché tutte queste proprietà possono influenzare il valore osservato dell’indice di comprimibilità. L’indice di comprimibilità come l’indice di Hausner, sono determinati misurando sia il volume in ‘‘bulk’’ che il volume compresso di una polvere.
\end{Farmacopea}

In particolare l'indice di compressibilità ($I$) è definito come:
\[
I = \left( \frac{V_0 - V_t}{V_0} \right) \cdot 100 (\%) \quad \textrm{equivalente a} \quad I = \left( 1- \frac{V_t}{V_0} \right) \cdot 100 (\%)
\]
dove $V_0$ è il volume apparente iniziale,  $V_t$ il volume al ``tapping''.

La ripetibilità in questo caso può essere migliore del metodo dell'angolo di riposo grazie ad apparecchiature standardizzate per il tapping\footnote{Vedi anche F.U.I. ed. XII \S 2.9.34 --- Densità da compattazione e Ph.\@ Eur.\@ \S 2.9.15 --- Apparent Volume.}.

Valori di $I < 15\%$ corrispondono a buone caratteristiche di flusso, mentre polveri con $I > 25\%$ avranno caratteristiche di flusso scarse.

Polveri con una piccola differenza tra $V_0$ e $V_t$ (e quindi con bassi valori di $I$) sono quelle che scorrono meglio. Questo perché, anche quando sottoposte alla sola forza di gravità, si dispongono impaccandosi bene e lasciando pochi spazi vuoti, mentre polveri a bassa scorrevolezza lasciano molti spazi vuoti interparticellari che vengono riempiti sottoponendo la polvere a forze maggiori.

Analogamente all'indice di compressibilità esistono diversi indici che misurano lo stesso parametro:
\begin{description}
 \item[il rapporto di Hausner] (o indice di Hausner) definito come $H = \frac{V_0}{V_t} \equiv \frac{\rho_t}{\rho_0}$;
 \item[l'indice di Carr] (IC) nome con cui è talvolta chiamato l'indice di compressibilità percentuale.\footnote{Esiste una relazione matematica tra indice di Hausner e indice di compressibilità: $IC = \left( 1- \frac{1}{H} \right) *100$ e $H = \frac{100}{100-IC}$}
\end{description}

In Farmaceopea Europea è riportata una ``scala di flowability'' per polveri caraterizzate con IC o H (vedi tabella \ref{tab:scorrimento}).
\begin{table}
\begin{center}
\begin{tabular}{ccc}
\hline
  \T
  \textbf{indice di Carr}&%
  \textbf{caratteristiche}&%
  \textbf{rapporto di Hausner}\\
  \textbf{IC}&\textbf{di flusso}&\textbf{H}\B\\
\hline
\T
1 -- 10	 & Eccellenti		& 1,00 -- 1,11\\
11 -- 15 & Buone		& 1,12 -- 1,18\\
16 -- 20 & Discrete		& 1,19 -- 1,25\\
21 -- 25 & Passabili		& 1,26 -- 1,34\\
26 -- 31 & Scarse		& 1,35 -- 1,45\\
32 -- 37 & Molto scarse		& 1,46 -- 1,59\\
$>$38	 & Molto, molto scarse	& $>$1,60
\B\\
\hline
\end{tabular}
\caption[Proprietà di scorrimento e valori IC ed H]{Proprietà di scorrimento e valori IC ed H\\Carr RL. \emph{Evaluating flow properties of solids} Chem.\ Eng 1965; 72:163-168.}
%FIXME usa cite
\label{tab:scorrimento}
\end{center}
\end{table}

Come l'angolo di riposo anche il rapporto di Hausner e l'indice di compressibilità non sono proprietà intrinseche della polvere e pertanto il loro valore dipende dal metodo di misura impiegato. In particolare possono influenzare la misura:
\begin{itemize}
 \item il diametro del cilindro usato;
 \item la massa del materiale usato nel saggio;
 \item l'eventuale rotazione del campione durante il tapping;
 \item il numero di volte che la polvere viene sottoposta a tapping.
\end{itemize}

Come intuibile dall'espressione dell'indice di Hausner sopra riportata, spesso per calcolare l'indice di compressibilità non vengono utilizzati i volumi ma piuttosto le misure di densità rispettivamente in bulk e tapped.

\paragraph{Densità di polveri}
\label{sec:polveri densita}
\begin{Farmacopea}{2.2.42}
La densità di insieme di una polvere è spesso molto difficile da misurare, in quanto il piu piccolo disturbo del letto di polvere può dar luogo ad una nuova densità.
Così che nel riportare la densità di insieme è essenziale specificare come è stata fatta la determinazione.
\begin{description}
 \item[A] La densità di insieme (bulk density) è determinata misurando in un cilindro graduato il volume di una massa nota di polvere, sottoposta precedentemente a setacciatura (2.9.34).
 \item [B] La densità da compressione (tapped density) è ottenuta mediante impaccamento meccanico di un campione di polvere contenuto in un cilindro. Dopo l’osservazione del volume iniziale, il cilindro è battuto meccanicamente e le letture del volume vengono effettuate fino a che non si osserva più un'ulteriore variazione del volume (2.9.34).
\end{description}
\end{Farmacopea}

\subsubsection{Metodi dinamici}
\label{sec:polveri metodi-diretti}
\paragraph{Angolo dinamico}
Il metodo dell'angolo dinamico sfrutta lo stesso principio dell'angolo di riposo, con la sostanziale differenza che in questo caso la polvere è in movimento (non a caso questo metodo è anche noto come ``angolo di riposo dinamico'' ed è descritto in Farmacopea Internazionale insieme all'angolo di risposo\footnote{La monografia ``powder flow'' è armonizzata a livello di IHC e compare identica in USP, JP e Ph. Eur.}).

\USP{1174}{Dynamic angle of repose is determined by filling a cylinder (with a clear, flat cover on one end) and rotating it at a specified speed. The dynamic angle of repose is the angle (relative to the horizontal) formed by the flowing powder. The internal angle of kinetic friction is defined by the plane separating those particles sliding down the top layer of the powder and those particles that are rotating with the drum (with roughened surface).}

Tale metodica risente in maniera marcata di variazioni di umidità o particle size ma per la sua rapidità e riproducibilità è ideale per il controllo ``batch to batch''.

Valori di $\alpha$ minori di $40$° sono indice di buona scorrevolezza mentre ``\textit{when the angle of repose exceeds 50°, the flow is rarely acceptable for manufacturing purposes}'' (USP \S 1174).

\paragraph{Velocità di flusso attraverso un orfizio}
\begin{comment}
\begin{PhEur}{2.9.36}
The flow rate of a material depends upon many factors, some of which are particle-related and some related to the process.
Monitoring the rate of flow of material through an orifice has been proposed as a better measure of powder flowability.
Of particular significance is the utility of monitoring flow continuously, since pulsating flow patterns have been observed even for free-flowing materials. Changes in flowrate as the container empties can also be observed. Empirical equations relating flow rate to the diameter of the opening, particle size, and particle density have been determined. However, determining the flow rate through an orifice is
useful only with free-flowing materials.

The flow rate through an orifice is generally measured as the mass per time flowing from any of a number of types of containers (cylinders, funnels, hoppers). Measurement of the flow rate can be in discrete increments or continuous.

\emph{Basic methods for flow through an orifice}

There are a variety of methods described in the literature.
The most common for determining the flow rate through anorifice can be classified based on 3 important experimentalvariables :
\begin{itemize}
 \item the type of container used to contain the powder. Common containers are cylinders, funnels, and hoppers from production equipment;
 \item the size and shape of the orifice used. The orifice diameter and shape are critical factors in determining powder flow rate;
 \item the method of measuring powder flow rate. Flow rate can be measured continuously using an electronic balance with some sort of recording device (strip chart recorder, computer). It can also be measured in discrete samples (for example, the time it takes for 100 g of powder to pass through the orifice to the nearest tenth of a second or the amount of powder passing through the orifice in 10 s to the nearest tenth of a gram).
\end{itemize}

\emph{Variations in methods for flow through an orifice}

Either mass flow rate or volume flow rate can be determined.
Mass flow rate is the easier of the methods, but it biases the results in favour of high-density materials. Since die fill is volumetric, determining volume flow rate may be preferable.
A vibrator is occasionally attached to facilitate flow from the container, however, this appears to complicate interpretation of results. A moving orifice device has been proposed to more closely simulate rotary press conditions. The minimum diameter orifice through which powder flows can also be
identified.

\emph{General scale of flowability for flow through an orifice}

No general scale is available because flow rate is critically dependent on the method used to measure it.
Comparison between published results is difficult.

\emph{Experimental considerations for flow through an orifice}

Flow rate through an orifice is not an intrinsic property of the powder. It is very much dependent upon the methodology used. The existing literature points out several important considerations affecting these methods:
\begin{itemize}
 \item the diameter and shape of the orifice;
 \item the type of container material (metal, glass, plastic);
 \item the diameter and height of the powder bed.
\end{itemize}


\emph{Recommended procedure for flow through an orifice}

Flow rate through an orifice can be used only for materials that have some capacity to flow.
It is not useful for cohesive materials.
Provided that the height of the powder bed (the ‘head’ of powder) is much greater than the diameter of the orifice, the flow rate is virtually independent of the powder head.
It is advisable to use a cylinder as the container, because the walls of the container must have little effect on flow.
This configuration results in flow rate being determined by the movement of powder over powder, rather than powder along the wall of the container.
Powder flow rate often increases when the height of the powder column is less than twice the diameter of the column.
The orifice must be circular and the cylinder must be free of vibration.

General guidelines for dimensions of the cylinder are as
follows:
\begin{itemize}
 \item diameter of the opening greater than 6 times the diameter
of the particles;
 \item diameter of the cylinder greater than twice the diameter
of the opening.
\end{itemize}

Use of a hopper as the container may be appropriate and representative of flow in a production situation.
It is not advisable to use a funnel, particularly one with a stem, because flow rate will be determined by the size and length of the stem as well as the friction between the stem and the powder.
A truncated cone may be appropriate, but flow will be influenced by the powder-wall friction coefficient, thus, selection of an appropriate construction material is important.

For the opening in the cylinder, use a flat-faced bottom plate with the option to vary orifice diameter to provide maximum flexibility and better ensure a powder-over-powder flow pattern.
Rate measurement can be either discrete or continuous.
Continuous measurement using an electronic balance can more effectively detect momentary flow rate variations.
\end{PhEur}
\end{comment}
\begin{Farmacopea}{2.9.36}
\textbf{SCORRIMENTO ATTRAVERSO UN ORFIZIO}\\
La velocità di scorrimento di un materiale dipende da numerosi fattori alcuni dei quali sono collegati alle particelle ed altri al procedimento utilizzato.
Il controllo della velocità di scorrimento attraverso un orifizio è stato presentato come una miglior misura della attitudine allo scorrimento della polvere. Può essere utile effettuare tale controllo in continuo, perché si sono osservati flussi pulsanti anche in materiali scorrevoli.
Si possono osservare anche cambiamenti di velocità quando il recipiente si svuota.
Sono state definite delle equazioni empiriche che pongono in relazione la velocità di scorrimento con il diametro dell’orifizio, la dimensione e la densità delle particelle.
Comunque, la determinazione della velocità di scorrimento attraverso un orifizio è utile solamente
con sostanze scorrevoli.
La velocità di scorrimento attraverso un orifizio è misurata, generalmente, come massa per unità di tempo fluita da diversi tipi di recipienti (cilindri, imbuti, tramogge). La misura della velocità di scorrimento può essere effettuata per incrementi discreti o in continuo.

\emph{Metodi fondamentali di misura della velocità di scorrimento attraverso un orifizio}\\
In letteratura sono descritti diversi metodi di determinazione della velocità di scorrimento. I più comunemente impiegati possono essere classificati basandoci su tre importanti variabili sperimentali:
\begin{itemize}
 \item il tipo di recipiente impiegato per contenere la polvere. I più comuni sono: cilindri, imbuti e le tramogge delle attrezzature di produzione; 
 \item la dimensione e la forma dell’orifizio utilizzato. Il diametro e la forma dell’orifizio sono fattori critici per determinare la velocità di scorrimento;
 \item il metodo impiegato per misurare la velocità di scorrimento della polvere. La velocità di scorrimento può essere misurata in continuo per mezzo di una bilancia elettronica con un sistema di registrazione (registratore a carta continua, computer). Può anche essere misurata da quantità discrete di polvere (per esempio, il tempo impiegato, al decimo di secondo, da 100 g di polvere per passare attraverso l’orifizio o la quantità di polvere, al decimo di grammo, che passa attraverso l’orifizio in 10 s).
\end{itemize}

\emph{Variazioni metodologiche}\\
Si può determinare sia la velocità di scorrimento di massa sia la velocità di scorrimento di volume. La determinazione della velocità di scorrimento di massa è il metodo più semplice, ma introduce, nei dati, una distorsione sistematica in favore del materiale ad alta densità. Poiché il riempimento delle matrici è volumetrico, può essere preferibile determinare la velocità di scorrimento di volume. Talvolta, per facilitare il flusso dal contenitore si può utilizzare un vibratore, ma tale pratica sembra complicare l’interpretazione dei dati.
L’impiego di un orifizio mobile è stato proposto per simulare meglio le condizioni di impiego di una comprimitrice rotativa.
Si può anche indicare il diametro minimo dell’orifizio attraverso il quale fluisce la polvere.

\emph{Scala generale di capacità di scorrimento basata sulla velocità di scorrimento attraverso un orifizio}\\
Non è disponibile alcuna scala generale basata sulla velocità di scorrimento attraverso un orifizio perché dipende, in modo critico, dal metodo impiegato.
Il confronto tra i risultati pubblicati è difficile.
\end{Farmacopea}


\paragraph{Velocità di flusso di miscele binarie di polveri di diversa granulometria}
In generale, a parità di altri fattori (forma\dots), è lecito attendersi che polveri con granulometria minore avranno proprietà di scorrimento peggiori di polveri più grossolane (purché formate da particelle delle stessa forma).
Aggiungendo però percentuali variabili di una polvere formata da particelle di dimensioni granulometriche minori rispetto a quelle del bulk si osserva un miglioramento delle doti di scorrevolezza, misurata come aumento della velocità di flusso attraverso un orfizio. Ovvero per sistemi binari di polveri a diversa granulometria si osserva una curva, nel grafico della velocità di flusso in funzione della composizione, avente un massimo che corrisponde alla composizione con la migliore scorrevolezza, che si verifica per basse percentuali di polvere fine.
L'ordine dimensionale relativo delle polveri aggiunte, corrispondente alle diverse curve in figura \ref{Fig.:polveri-scorrevolezza}, può facilmente essere attribuito osservando l'ordine di scorrevolezza per composizioni al 100\% di polvere aggiunta: si nota che i cerchi (\textbullet) avendo scorrevolezza minore saranno corrispondenti alla polvere più fine, seguono nell'ordine \textborn, $\diamond$, $\triangle$. In particolare nel grafico sono rappresentati gli effetti dell'aggiunta, ad una polvere con particelle di $0,561\mm$ di diametro, di polveri con particelle da $0,1589 $  $0,09$ $0,059$ e $0,048\mm$.
%TODO http://gsdm1975.weebly.com/pharmacy-books-to-download.html

\begin{figure}[htp]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/polveri.png}
 % polveri.png: 424x471 pixel, 96dpi, 11.22x12.46 cm, bb=0 0 318 353
 \label{Fig.:polveri-scorrevolezza}
\caption[Variazione della velocità di flusso in miscele binarie di polveri a diversa granulometria in funzione della loro composizione relativa.]{Variazione della velocità di flusso in miscele binarie di polveri a diversa granulometria in funzione della loro composizione relativa.\\
In ordinata il flusso (g/min) ed in ascissa la \% m/m della polvere fine. (Fonte: \cite{Artega1990})}
\end{figure}

\paragraph{Sforzo di taglio}
\begin{comment}
\begin{PhEur}{2.9.36}
In an effort to put powder flow studies and hopper design on a more fundamental basis, a variety of powder shear testers and methods that permit more thorough and precisely defined assessment of powder flow properties have been developed.
Shear cell methodology has been used extensively in the study of pharmaceutical materials.
From these methods, a wide variety of parameters can be obtained, including the yield loci representing the shear stress-shear strain relationship, the angle of internal friction, the unconfined yield strength, the tensile strength, and a variety of derived parameters such as the flow factor and other flowability indices.
Because of the ability to control experimental parameters more precisely, flow properties can also be determined as a function of consolidation load, time, and other environmental conditions. These methods have been successfully used to determine critical hopper and bin parameters.

\emph{Basic methods for shear cell}

One type of shear cell is the cylindrical shear cell which is split horizontally, forming a shear plane between the lower stationary base and the upper moveable portion of the shear cell ring. After powder bed consolidation in the shear cell (using a well-defined procedure), the force necessary to shear the powder bed by moving the upper ring is determined.
Annular shear cell designs offer some advantages over the cylindrical shear cell design, including the need for less material. A disadvantage, however, is that because of its design, the powder bed is not sheared as uniformly because material on the outside of the annulus is sheared more than material in the inner region.
A third type of shear cell (plate-type) consists of a thin sandwich of powder between a lower stationary rough surface and an upper rough surface that is moveable.
All of the shear cell methods have their advantages and disadvantages, but a detailed review is beyond the scope of this chapter.
As with the other methods for characterising powder flow, many variations are described in the literature.
A significant advantage of shear cell methodology in general is a greater degree of experimental control.
The methodology generally is rather time-consuming and requires significant amounts of material and a well-trained operator.

\emph{Recommendations for shear cell}

The many existing shear cell configurations and test methods provide a wealth of data and can be used very effectively to characterise powder flow.
They are also helpful in the design of equipment such as hoppers and bins.
Because of the diversity of available equipment and experimental procedures, no specific recommendations regarding methodology are presented in this chapter.
It is recommended that the results of powder flow characterisation using shear cell methodology include a complete description of equipment and methodology used.
\end{PhEur}
\end{comment}
\begin{Farmacopea}{2.9.36}
\emph{METODI CON L’IMPIEGO DI UNA CELLA DI TAGLIO}\\
Per tentare di porre su basi più solide lo studio dello scorrimento delle polveri e della progettazione delle tramogge, sono stati sviluppati diversi dispositivi e metodi per la valutazione delle forze frizionali (di taglio) della polvere, che permettono una valutazione più completa e precisa delle proprietà di scorrimento delle polveri.
Il metodo detto della cella di taglio è stato ampiamente utilizzato nello studio di prodotti farmaceutici.
Esso permette la determinazione di molteplici parametri, in particolare i criteri di plasticità che rappresentano la relazione fra sforzo di taglio e deformazione di taglio, l’angolo di frizione interna, il limite elastico in mezzo non confinato, la resistenza alla trazione così come una serie di parametri derivati come il coefficiente di scorrimento ed altri indici di attitudine allo scorrimento. Permettendo un controllo più preciso dei parametri sperimentali, permette la determinazione delle proprietà di scorrimento in funzione del carico di consolidamento, del tempo e di altre condizioni ambientali.
Questi metodi sono stati usati con successo per determinare i parametri critici per tramogge e sili.

\emph{Metodi fondamentali di misura}\\
Il primo tipo di cella di taglio è la cella cilindrica che è divisa orizzontalmente formando un piano di taglio tra la base fissa inferiore e la parte superiore mobile della cella.
Dopo consolidamento del letto di polvere nella cella (utilizzando una procedura ben definita)
viene determinata la forza necessaria per forzare la polvere a scorrere mettendo in movimento la parte
superiore.
Le celle di taglio di secondo tipo, celle anulari, presentano alcuni vantaggi rispetto alle celle
cilindriche, compreso l’utilizzo di minori quantità di materiali, ma la loro concezione non permette di assicurare una equivalente uniformità perché gli sforzi di taglio esercitati sul materiale sono più elevati all’esterno dell’anello che nella zona centrale.
Un terzo tipo di cella (tipo piano) è composto da unsottile strato di polvere compreso tra due superfici rugose, quella superiore fissa e quella inferiore mobile.
Ogni metodo comporta dei vantaggi e degli inconvenienti.
Come per gli altri metodi di caratterizzazione dello scorrimento delle polveri, in letteratura sitrova la descrizione di numerose varianti.
In generale, un vantaggio significativo della metodologia delle celle di taglio è quello che permette un miglior controllo sperimentale.
Generalmente la metodologia è piuttosto lunga e richiede l’impiego di quantità significative di materiale e di un operatore qualificato.
\end{Farmacopea}


\subsection{Relazioni massa/volume}
La massa di una quantità di polvere è una proprietà diretta facilmente misurabile in modo quantitativo; la misura del volume, invece, è più complicata.
Il volume di una polvere, infatti, è formato dalle particelle costituenti la polvere, dagli \emph{spazi interparticellari} (che diminuiscono con la compressione) e dagli \emph{spazi intraparticellari}. Questi ultimi possono essere ``aperti'' (open) se in comunicazione con l'esterno della particella\footnote{come ad esempio i pori di una pomice} o ``chiusi'' (closed) se ne costituiscono cavità interne.
Considerando o meno questi diversi spazi vuoti nel calcolo del volume di una massa di polvere possono essere definiti diversi volumi, più o meno facilmente misurabili:
\begin{itemize}
 \item[volume vero] ($V_t$ o ``true volume'') è il volume totale delle particelle di solido con l'esclusione degli spazi più grandi delle dimensioni molecolari, ne consegue che sia il minore dei volumi calcolabili per una polvere. Il suo valore in rapporto alla massa è una proprietà caratteristica di ogni materiale.
 \item[volume granulare] ($V_g$ o ``granular volume'') è il volume cumulativo dei granuli della polvere e pertanto comprende gli spazi intraparticellari ma non quelli interparticellari. Il suo valore per unità di massa non è assoluto ma dipende dal metodo di misurazione.
 \item[volume di bulk] ($V_b$ o ``bulk volume'') è il volume occupato dall'intera polvere (compresi spazi inter- ed intraparticellari) in particolari condizioni di impaccamento. \`{E} questo il più comunemente utilizzato in ambito farmaceutico.
\end{itemize}
\begin{comment}
\begin{US-Ph}{699}
 The true density of a substance is the average mass per unit volume, exclusive of all voids that are not a fundamental part of the molecular packing arrangement.
It is a property of a particular material, and hence should be independent of the method of determination.
The true density of a perfect crystal can be determined from the size and compo-
sition of the unit cell.
The pycnometric density, as measured by gas pycnometry, is a convenient density measurement for pharmaceutical powders. In a gas pycnometer, the volume occupied by a known mass of powder is determined by measuring the volume of gas displaced by the powder.
The quotient of the mass and volume is the pycnometric density.
The pycnometric density equals the true density unless the material contains impenetrable voids, or sealed pores, that are inaccessible to the gas used in the pycnometer.
The granular density includes contributions to particle volume from open pores smaller than some limiting size. The size limit depends on the method of measurement. A common measurement technique is mercury porosimetry, where the limiting pore size depends upon the maximum intrusionpressure. Because of the additional contribution from pore volume, the granular density will never be greater than the true density. A related concept is the aerodynamic density, which is the density of the particle with a volume defined by the aerodynamic envelope of the particle in a flowing stream. Both the closed and open pores contribute to this volume, but the open pores fill with the permeating fluid.
The aerodynamic density, therefore, depends on the density of the test fluid if the particle is porous. For brevity, the pycnometric density and the true density are both referred to as density. If needed, these quantities may be distinguished based on the method of measurement.
The density of a material depends on the molecular packing. For gases and liquids, the density will depend only on temperature and pressure. For solids, the density will also vary with the crystal structure and degree of crystallinity. If the solids are amorphous, the density may further depend
upon the history of preparation and treatment. Therefore, unlike fluids, the densities of two chemically equivalent solids may be different, and this difference reflects a difference in solid-state structure. The density of constituent particles is an important physical characteristic of pharmaceutical powders.
Beyond these definitions of particle density, the bulk density of a powder includes the contribution of interparticulate void volume. Hence, the bulk density depends on both the density of powder particles and the packing of powder particles.
\end{US-Ph}
\end{comment}
\begin{Farmacopea}{2.2.49}
A differenza dei gas e dei liquidi la cui densità dipende solo dalla temperatura e dalla pressione, la densità di una particella solida dipende anche dal suo assemblamento molecolare e quindi varia con la struttura cristallina e il grado di cristallinità.
Se una particella solida è amorfa o parzialmente amorfa, la sua densità può dipendere anche dalla storia
della preparazione e del trattamento.
Quindi, a differenza dei fluidi, la densità di due solidi chimicamente equivalenti può essere differente e questa differenza riflette una differenza nella struttura dello stato solido.
La densità delle particelle costituenti è una importante caratteristica fisica delle polveri farmaceutiche.
La densità di una particella solida può assumere valori differenti in funzione del metodo usato per misurare il volume della particella.
E' utile distinguere tre livelli di espressione della densità:
\begin{itemize}
 \item la densità di cristallo che include solo la frazione solida del materiale; la densità di cristallo è chiamata anche densità reale;
 \item la densità di particella che include anche il volume dovuto ai pori intraparticellari,
 \item la densità di un insieme di particelle (bulk density) che include anche il volume vuoto interparticellare formatosi nel letto della polvere; la densità di un insieme di particelle è chiamata anche densità apparente.
\end{itemize}
\end{Farmacopea}

\subsubsection{Densità vera}
La densità di cristallo di una sostanza è la massa media per unità di volume, in assenza di tutti gli spazi che non sono parte fondamentale del reticolo cristallino molecolare.
E' una proprietà intrinseca della sostanza, e quindi dovrebbe essere indipendente dal metodo di determinazione.
La densità di cristallo può essere calcolata (a partire dai dati cristallografici e dalla massa molecolare) o semplicemente misurata (densità mediante picnometro ad elio su un monocristallo).

\paragraph{Misura del volume vero: il picnometro ad elio}
Per misurare la densità particellare di una polvere è utile uno strumento detto picnometro ad elio.\footnote{Vedi anche sezione ``Metodo'' in F.U.I. ed.\@ XII \S2.9.23}

\begin{US-Ph}{699}
 Gas pycnometry is a convenient and suitable method for the measurement of the density of powder particles. A simple schematic of one type of gas pycnometer is shown in Figure \ref{Fig.:picnometro}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics{./img/picnometro.png}
 % picnometro.png: 296x306 pixel, 96dpi, 7.83x8.10 cm, bb=0 0 222 229
 \caption{Schema di un picnometro ad elio}
 \label{Fig.:picnometro}
\end{figure}
The sample, with mass w and volume $V_s$, is placed inside a sealed test cell with an empty cell volume of $V_c$.
The system reference pressure, $P_r$, is determined at the manometer while the valve that connects the reference volume with the test cell is open.
The valve is closed to separate the reference volume, $V_r$, from the test cell.
The test cell is pressurized with the measurement gas to an initial pressure, $P_i$.
Then the valve is opened to connect the reference volume, $V_r$, with the test cell, and the pressure drops to the final pressure, $P_f$.
If the measurement gas behaves ideally under the conditions of measurement, the sample volume, $V_s$, is given by the following expression:
\begin{displaymath}
 V_s = V_c - \frac{V_r}{\left( \frac{P_i - P_r }{P_f - P_r}\right) -1 }
\end{displaymath}

The density, $\rho$, is given by the equation:
\begin{displaymath}
 \rho = \frac{w}{V_s}
\end{displaymath}
Details of the instrumental design may differ, but all gas pycnometers rely on the measurement of pressure changes as a reference volume is added to, or deleted from, the test cell.

The measured density is a volume-weighted average of the densities of individual powder particles. The density will be in error if the test gas sorbs onto the powder or if volatile contaminants are evolved from the powder during the measurement.
Sorption is prevented by an appropriate choice of test gas. Helium is the common choice.
Volatile contaminants in the powder are removed by degassing the powder under a constant purge of helium prior to the measurement. Occasionally, powders may have to be degassed under vacuum.
Two consecutive readings should yield sample volumes that are equal within $0,2$\% if volatile contaminants are not interfering with the measurements. Because volatiles may be evolved during the measurement, the weight of the sample should be taken after the pycnometric measurement of volume.
\end{US-Ph}
\begin{comment} FUI 2.9.24
 I contaminanti volatili presenti nella polvere vengono eli-
minati mediante degassamento sotto un costante flusso di
elio prima di effettuare la misurazione. Occasionalmente
le polveri possono essere degassate sotto vuoto. Poiche
 ¤ i
contaminanti volatili possono essere eliminati durante il
corso della misurazione, il campione viene pesato subito
dopo la misurazione picnometrica del volume.
Pesare la cella di saggio del picnometro ed annotare la
massa ottenuta. Riempire la cella di saggio con una
data massa di polvere della sostanza da esaminare.
Montare a tenuta la cella di saggio nel picnometro.
Annotare la pressione di riferimento (Pr) del sistema il
cui valore e
 ' indicato dal manometro quando la valvola
di comunicazione tra la cella di espansione e la cella di
saggio e
 ' aperta. Chiudere la valvola per separare la
cella di espansione dalla cella di saggio. Portare,
mediante il gas, la pressione interna della cella di saggio
ad una pressione iniziale Pi ed annotare il valore otte-
nuto. Aprire la valvola per ristabilire la connessione
tra le 2 celle. Annotare la pressione finale Pf. Ripetere
la sequenza di misurazione per lo stesso campione di
polvere fino ad ottenere, per il volume Vs, due risultati
consecutivi che presentano uno scarto inferiore o
uguale allo 0,2 per cento. Smontare la cella di saggio e
misurare la massa finale (m) della polvere, espressa in
grammi. Qualora il picnometro utilizzato e
 ' diverso per
modalita
 ' di impiego e per concezione da quello
descritto nella figura 2.9.23.-1, seguire le istruzioni del
fabbricante del picnometro.
\end{comment}


\begin{Farmacopea}{2.9.23}
\emph{ DENSIT\`{A} DEI SOLIDI MEDIANTE PICNOMETRIA A GAS}\\
La densità mediante picnometria a gas è determinata misurando il volume occupato da una massa nota di polvere, volume che è equivalente a quello del gas spostato dalla polvere in un picnometro a spostamento di gas.
Nella misura di densità mediante picnometria a gas, il volume determinato esclude il volume occupato
dai fori aperti ma comprende quello occupato dai fori chiusi o non accessibili al gas.
L’elio è generalmente usato come gas per il saggio in quanto ha una grande diffusibilità nei piccoli fori
aperti.
Se si usano gas diversi dall’elio, si potrebbero ottenere valori diversi in quanto la penetrazione di un gas dipende sia dalla dimensione dei fori che dalla sezione trasversale delle molecole del gas stesso.
La densità misurata è la media ponderata in volume delle densità individuali delle particelle di polvere.
Viene chiamata densità particellare; questa è da distinguere dalla densità vera e propria di un solido e dalla
densità di ``bulk'' di una polvere.
La densità dei solidi è espressa in grammi per centimetro cubico ($\si{\gram \per \cubic \cm}$)
anche se l’unità internazionale è il chilogrammo per metro cubo ($1 \si{\gram \per \cubic \cm} = 1000 \si{\kg \per \cubic \m}$).
\end{Farmacopea}

Per ottenere mediante picnometro ad elio misure di densità vera di una sostanza si può ricorrere all'analisi su un monocristallo della sostanza stessa, il quale, per definizione, è privo di spazi intraparticellari.\footnote{Essendo la densità vera parametro intrinseco non cambia nulla calcolandola su cristalli al posto che su polvere o altro.}
Nella misura della densità particellare di polveri è opportuno applicare alte pressioni di gas per far sì che gli spazi intraparticellari aperti si riempiano con il gas.

\subsection{Densità relativa}
Può essere utile rapportare la densità di una polvere misurata in specifiche condizioni sperimentali con la densità vera.
In questo modo si ottiene il valore relativo degli spazi vuoti.
In alcune condizioni le porosità possono avere un volume anche maggiore di quello vero della polvere (es. le membrane filtranti con porosità dell'80\%).

\begin{align}
 V_{relativo} &= \frac{V_{misurato}}{V_{vero}} \\
 \rho_{relativa} &= \frac{\rho_{misurata}}{\rho_{vera}} 
\end{align}

\paragraph{Porosità}
La rete capillare di pori \en{capillary network}, ovvero la porosità, è una proprietà importante per la disgregazione delle compresse.\footnote{Come regola generale la porosità di una compressa si aggira attorno al $5$\%, ma può variare in funzione della performance che si intende ottenere, ad esempio per forme farmaceutiche sublinguali sarà auspicabile una più rapida disgregazione ovvero dissoluzione ottenibile con una maggiore porosità.}

La porosità è definita come il rapporto percentuale tra il volume degli spazi vuoti ed il volume in bulk. Poiché il volume degli spazi vuoti non è calcolabile direttamente si ottiene indirettamente ricorrendo al volume relativo.
\begin{align*}
 E(\%) &= \frac{V_{vuoti}}{V_{vero}} * 100 \\
 V_{vuoti} &= {V_{bulk} - V_{vero}} \\
 E(\%) &= \frac{V_{bulk}-V_{vero}}{V_{bulk}} * 100\\
 E(\%) &= \left[ 1 - \frac{1}{V_{relativo}} \right] * 100
\end{align*}

\begin{comment}
\subsection*{Volume apparente (FUI)}
La Farmacopea presenta una monografia sul saggio del volume apparente.
\begin{Farmacopea}{2.9.15}
Il saggio del volume apparente si effettua per determinare, in condizioni definite, i volumi apparenti prima e dopo impaccamento, la capacità di impaccarsi e le densità apparenti di solidi suddivisi (per esempio polveri, granuli).

L’apparecchiatura (vedi Figura 2.9.15.-1) è costituita da:
\begin{itemize}
 \item un apparecchio di impaccamento capace di generare in 1 min $250 \pm 15$ colpi, mediante caduta da un’altezza di $3 \pm 0,2 \mm$.
 Il supporto per il cilindro graduato, compreso il dispositivo di bloccaggio, ha una massa di $450 \pm 5 \g$;
 \item  un cilindro graduato da 250 ml (con divisioni ogni 2 ml) la cui massa è di $220 \pm 40 \g$.
\end{itemize}
\end{Farmacopea}
\end{comment}

\subsection{Area Superficiale Specifica}
Un'altra proprietà delle polveri è la loro area superfciale specifica, che può essere:
\begin{itemize}
 \item[$S_w$] area superficiale specifica per unità di massa;
 \item[$S_V$] area superficiale specifica per unità di volume.
\end{itemize}
Alcune polveri possono avere valori molto elevati di area superficiale specifica, ad esempio la silice colloidale ha un'$S_w$ compresa tra $50$ e $350\si{\square \m \per \g}$.
L'area superfciale specifica è un parametro cruciale per tutti i fenomeni interfacciali.

Esistono diversi metodi per la misura dell'area superficiale di polveri.

\subsubsection{Metodo della permeabilità al gas}
Questo metodo di misura dell'area superficiale di un campione utilizza un permeabilometro ovvero uno strumento capace di misurare la resistenza di un compatto poroso di polvere al passaggio di gas. Esiste infatti una relazione tra la rete capillare che si instaura in una polvere compattata, misurata con tale strumento, e l'area superficiale.
Tale metodo è adatto solo a polveri dotate di basse aree superficiali altrimenti potrebbero diventare importanti i processi di adsorbimento.
\begin{PhEur}{2.9.14}
 The test is intended for the determination of the specific surface area of dry powders expressed in square metres per gram in the sub-sieve region.
The effect of molecular flow (“slip flow”) which may be important when testing powders consisting of particles less than a few micrometres is not
taken into account in the equation used to calculate the specific surface area.
\end{PhEur}

Il permeabilometro è formato da due elementi:
\begin{itemize}
 \item la cella di permeabilità;
 \item un manometro.
\end{itemize}

La cella di permeabilità (schema in figura \ref{Fig.:permeabilometro}) è formato da un cilindro di vetro o in materiale metallico dalla cui estremità superiore entra il flusso di gas che è convogliato al manometro dall'estremità inferiore. \`{E} quindi misurato il flusso di gas passante attraverso la polvere.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=4cm,keepaspectratio=true]{./img/permeabilita_gas.png}
 % permeabilita_gas.png: 235x515 pixel, 96dpi, 6.22x13.62 cm, bb=0 0 176 386
 \caption{Cella di permeabilità di un permeabilometro}
 \label{Fig.:permeabilometro}
\end{figure}

\subsubsection{Metodo dell'adsorbimento di gas (BET)}
L'acronimo BET deriva dalle iniziali nomi degli scienziati che hanno sviluppato questo metodo\footnote{Brunauer, Emmett e Teller}, che si basa sulla relazione tra l'area superficiale di una polvere e la sua capacità di adsorbire gas.
Tale metodo è reso possibile dal fatto che il gas adsorbito si distribuisce sulla superficie del solido adsorbente ma solo lo strato mono-molecolare che ne ricopre la superficie si sottrae all'equilibrio con le altre particelle di gas (e non genera pressione) pertanto confrontando la pressione sviluppata da una quantità crescente di gas posto in una camera contenente il campione con una identica camera vuota si misurerà una pressione minore.
% Ben poche polveri adsorbono gas quantitativamente a temperatura ambiente, ma poiché esiste una relazione di proporzionalità inversa tra la temperatura e l'adsorbimento di gas, eseguire il test alla temperatura dell'azoto liquido è generalmente sufficiente per avere risultti attendibili.

%Manual hyphenation to avoid overfull box (No hyphenation rule for hyphen-containing words otherwise)
L'analisi può essere condotta con due apparecchiature, una sta\-ti\-co-vo\-lu\-me\-tri\-ca, l'altra a flusso dinamico.
In quella statico-volumetrica si sfruttano due burette nelle quali è fatto il vuoto: l'una contenente il campione da analizzare, l'altra funge da riferimento. Si pongono quindi le burette in un dewer contenente azoto liquido (per abbassare la temperatura e permettere l'adsorbimento) e si pompa azoto gassoso nelle burette confrontando i rispettivi rapporti tra volume introdotto e pressione sviluppate\footnote{La pressione nella buretta contenente il campione è minore perché parte del gas è adsorbito}. I volumi necessari a raggiungere le pressioni di equilibrio e di saturazione nella buretta con la polvere adsorbente permetteranno di calcolare l'area superficiale ricorrendo all'isoterma di adsorbimento di BET:
\begin{displaymath}
  \frac{1}{v \left [ \left ( {P_0}/{P} \right ) -1 \right ]} = \frac{c-1}{v_m c} \left ( \frac{P}{P_0} \right ) + \frac{1}{v_m c}
\end{displaymath}
dove $c$ è la costante di BET, $P$ e $P_0$ le pressioni di equilibrio e saturazione, e $v_m$ la quantità di gas adsorbito dal monostrato.
$v_m$ può pertanto essere calcolato dalla retta sperimentale come:
\begin{displaymath}
 v_m = \frac{1}{m+q}
\end{displaymath}
dove $m$ è la pendenza dell'isoterma di BET e $q$ l'intercetta.\footnote{Vedi anche la voce \href{http://en.wikipedia.org/wiki/BET_theory}{BET Theory} su Wikipedia inglese.}

\section{Granulometria}
\label{sec:granulometria}
\subsection{Introduzione}
\label{sec:granulometria intro}
\definizione{La granulometria \en{micrometrics} è la scienza e la tecnologia che si occupa delle particelle di piccole dimensioni.\footnote{Si veda il capitolo ``micrometrics'' del Martin (attualmente il diciottesimo).}\footnote{Il termine ``micrometrics'' è stato introdotto nel 1948 da DallaValle (vedi \cite{dallavalle1948})}}

\subsubsection{La granulometria in tecnica farmaceutica}
In ambito farmaceutico la granulometria svolge un ruolo cruciale, sia tecnologico sia biofarmaceutico.\footnote{Ad esempio la biodisponibilità di griseofulvina \parencite{Kraml} e fenacetina è direttamente proporzionale alla loro distribuzione granulometrica.}
Per principi attivi poco solubili, per i quali il rate-limiting step dell'assorbimento è costituito dalla velocità del passaggio in soluzione, la somministrazione di un attivo in forma finemente suddivisa può migliorare la biodisponibilità.
Al contrario l'\textit{handling} di polveri fini può comportare problemi, che possono però essere superati, ad esempio, ricorrendo a soluzioni solide dell'API disperso in un polimero solubile in acqua.

\`{E} importante che le dimensioni reciproche delle diverse polveri (API ed eccipienti) che vanno a costituire una compressa siano il più possibile omogenee, onde evitare fenomeni di demixing. Inoltre polveri molto fini possono dare problemi relativi a scarsa scorrevolezza dovuta ad interazioni elettrostatiche.

Polveri più fini sono anche caratterizzate da un'area superficiale molto maggiore, e possono presentare problemi di stabilità relativi a fenomeni interfacciali quali ossidazione ad opera dell'ossigeno atmosferico, umidità, degradazione ad opera di luce e calore (cfr. figura \ref{fig:Granulometria_reattivita}).\footnote{Sull'importanza del particle size in tecnica farmaceutica si veda \cite{Lees63}.}

La maggior parte delle polveri, incluse quelle farmaceutiche, sono caratterizzate da un ampio range dimensionale, ovvero da una distribuzione granulometrica ``larga''.
Ciò dipende per certa parte dal metodo di preparazione con cui sono state prodotte.
Oltre alle dimensioni è importante anche la forma delle particelle costituenti la polvere.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/Granulometria_instabilita.png}
 % Granulometria_instabilita.png: 620x740 pixel, 72dpi, 21.87x26.10 cm, bb=0 0 620 740
 \caption{Reazione tra sulfacetamide e anidride ftalica (rapporto molare 1:2) in compatti di polvere dopo 3 ore a $95\celsius$ (cinetica accelerata).}
 \label{fig:Granulometria_reattivita}
\end{figure}

Indicativamente può essere opportuno procedere con la macinazione degli API in polveri con particle size maggiore di $100\si{\micro\meter}$, mentre ciò non sarà probabilmente necessario per polveri farmaceutiche con particle size inferiore a $30\si{\micro\meter}$, a meno che le particelle di polvere siano aghiformi (per problemi di scorrevolezza) o che sia necessario in funzione di un razionale biofarmaceutico (es. API poco solubile).
Dimensioni generalmente idonee per una polvere ad uso farmaceutico, infatti, sono nell'intervallo   $10\si{\micro\meter}$ -- $40\si{\micro\meter}$.
Informazioni utili sul \emph{particle size} più idoneo sono raccolte durante gli studi preformulativi.

In ambito farmaceutico è comune riferirsi alle dimensioni granulometriche di polveri facendo riferimento al numero di mesh del setaccio corrispondente. Le mesh sono le maglie per pollice e un'approssimativa corrispondenza tra dimensioni granulometriche e mesh è riportata in tabella \ref{Tab.:mesh-diametro}.
\begin{table}
\label{Tab.:mesh-diametro}
 \begin{center}
\begin{tabular}{cc}
\firsthline
Dimensioni & Mesh\\
(in \si{\micro\m}) & (setacci)\\
\hline
$0,5$ -- $10$	& \\
$10$ -- $50$	& \\
$50$ -- $100$	& $325$ -- $140$ \\
$150$ -- $1000$	& $100$ -- $18$ \\
$1000$ -- $3360$& $18$ -- $6$ \\
\hline
 \end{tabular}
 \end{center}
\caption{Corrispondenza tra dimensioni granulometriche e mesh.}
\end{table}

Il fine ultimo di un'analisi granulometrica è comunicare in modo sintetico e descrittivo le caratteristiche dimensionali della particelle costituenti una polvere.

%FIXME riscritto da qui
\subsubsection{Approssimazioni geometriche}
Le polveri sono sistemi polidispersi di particelle di diverse dimensioni, caratterizzate da due importanti proprietà:
\begin{description}
 \item[forma particellare] ovvero la forma delle particelle che compongono la polvere;%, ovvero l'area superficiale delle singole particelle;
 \item[distribuzione granulometrica] ovvero l'intervallo dimensionale delle particelle e la loro frazione il numero o il peso in ciascuna classe.%, ovvero l'area superficiale totale.
\end{description}

La particelle solide delle polveri hanno forma irregolare, e dimensioni variabili in un intervallo che va dalla particella più piccola alla più grande.
Non sono disponibili metodi per definire una particella irregolare in termini geometrici, ovvero non è possibile definire in modo preciso e completo la forma di una particella irregolare con raggio, lato, diametro o altri parametri geometrici.

\`{E} necessario, tuttavia, un parametro definito in modo univoco, misurabile per tutte le particelle di una polvere e tale per cui l'area superficiale della particella sia proporzionale al suo quadrato ed il volume (quindi il peso, a densità costante) al cubo.

Per semplicità matematica le particelle irregolari sono quindi ridotte in termini di sfere equivalenti, ovvero vengono trattate come le sfere ideali aventi una caratteristica comune con quella della particella considerata.

Con il passaggio a sfere ideali sono noti i coefficienti per la trasformazione di dimensioni lineari in superficie e volume, e viceversa.
In particolare, dato il raggio ($r$), l'area superficiale è pari a $2\pi r^2$, ed il  volume $\frac{4}{3}\pi r^3$.
Analogamente, mediante formule inverse, dal volume si può ricavare l'area o il diametro.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/diametri_equivalenti.png}
 % diametri_equivalenti.png: 4116x2022 pixel, 299dpi, 34.96x17.18 cm, bb=0 0 991 487
 \caption{Sfere equivalenti per una particella irregolare, si nota la diversa approssimazione dei diversi diametri equivalenti.}
 \label{fig:diametri equivalenti}
\end{figure}

\subsubsection{Diametro sferico equivalente}
Può essere definito per questo motivo il \emph{diametro sferico equivalente}, ovvero \definizione{il diametro di una ideale sfera avente una caratteristica in comune con la particella (es. diametro sferico equivalente volume, superficie, proiezione, sedimentazione, aerodinamico, setaccio etc)\footnote{Vedi immagine \ref{fig:metodi analisi granulometrica}.}}

Risulta evidente come all'aumentare dell'asimmetria delle particelle aumenti l'errore nel considerarle sfere perfette, come illustrato in figura \ref{fig:diametri equivalenti}.

Il passaggio dalla particella irregolare al diametro sferico equivalente implica un errore errore.
In particolare, come illustrato efficacemente in figura \ref{fig:diametri equivalenti}, in funzione della caratteristica che si sceglie di considerarsi può commettere un errore più o meno grande sulle altre.

Idealmente, in funzione dell'uso che si intende fare della polvere è opportuno ricorrere al diametro medio più utile, ad es. per i filtri solari sarà il diametro medio equivalente di proiezione, per la velocità di dissoluzione, che è un fenomeno che dipende dall'area delle particelle, il diametro medio superficie e così via.
(Su questo punto vedi oltre la definizione di diametri medi statistici, a pagina \pageref{diametri-medi-statistici})

In funzione dal metodo di analisi granulometrica scelto si otterrà un diametro equivalente diverso ma, a prescindere da questo, la forma della distribuzione granulometrica sarà simile.

Nella sottosezione \sez{subsec:distribuzioni-granulometriche} saranno illustrate le caratteristiche delle distribuzioni granulometriche, le quali sono indipendenti dal metodo analitico.

Poi, nella sottosezione \sez{subsec:statistica-descrittiva-polveri}, si introdurrà il concetto di diametri medi statistici, la descrizione sintetica delle caratteristiche granulometriche di una polvere e la trasformazione dei risultati granulometrici grezzi in valori di significato fisico, correlabili con caratteristiche di processo.

\subsection{Distribuzioni granulometriche}
\label{subsec:distribuzioni-granulometriche}
Per trattare le caratteristiche delle distribuzioni granulometriche sarà fatto riferimento ad una distribuzione esempio, ovvero quella riportata dal \cite{Lachman} in apertura al capitolo secondo \en{Milling}.
Si tratta, è opportuno precisarlo, di un esempio, e le considerazioni formulate a tal riguardo (necessità di definire classi granulometriche, distribuzione lognormale, approcci di normalizzazione) possono benissimo essere astratte e generalizzate per adattarsi all'analisi granulometrica di polveri farmaceutiche \textit{tout-court}.

\subsubsection{Distribuzione esempio}
Come esempio si considera una analisi granulometrica effettuata mediante microscopia ottica.
Tale tecnica di analisi granulometrica (trattata in dettaglio più avanti, a pagina \pageref{subsubsec:analisi-granulometrica-al-MO}) permette di misurare il diametro proiezione delle particelle costituenti una polvere.
Si procede preparando una sospensione di polvere in un opportuno mezzo sospendente (non solubilizzante!), quindi si leggono le dimensioni delle particelle mediante un reticolo di dimensioni note o un righello introdotto lungo il cammino ottico.

Non esiste, a priori, un numero ``corretto'' di particelle da analizzare, ma si cercherà un compromesso tra il tempo d'analisi e la bontà del risultato.
In passato si riteneva\footnote{Cfr. lineeguida British Standard} che un campione di $625$ particelle costituisse una buona numerosità, ma per polveri non molto disperse si possono usare numerosità minori, di circa $200$ particelle (es. le $261$ del Lachman).

\subsubsection{Classi granulometriche}
Il ricorso a classi granulometriche per un analisi granulomtrica può essere forzato dal metodo analitico scelto.
Ad esempio in un'analisi al microscopio ottico l'attribuzione del diametro equivalente area proiettata può essere effettuato manualmente solo mediante la definizione di opportuni intervalli dimensionali (vedi l'immagine \ref{fig:granulometria-mo-classi}).\footnote{In realtà attualmente esistono software di trattamento delle immagini che, calcolando con precisione l'area particellare, possono generare dati distribuiti in modo continuo anche a partire da un'analisi al microscopio, ma l'esempio è funzionale all'introduzione del concetto di classe granulometrica.}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/granulometria-MO-classi.png}
 % granulometria-MO-classi.png: 1043x708 pixel, 72dpi, 36.79x24.98 cm, bb=0 0 1043 708
 \caption{Distribuzione in classi granulometriche di particelle durante un analisi manuale al microscopio ottico.}
 \label{fig:granulometria-mo-classi}
\end{figure}

In generale, tuttavia, anche quando siano disponibili dati continui si preferisce ripartirli in classi granulometriche in quanto ciò semplifica significativamente la trattazione matematico-statistica dei dati.

Nella distribuzione di esempio (i cui risultati sono riportati in figura \ref{fig:granulometria_MO}) sono state adottate classi dimensionali omogenee di 4\si{\micro\m}.\footnote{Come risulterà evidente più avanti, in particolare in riferimento all'analisi mediante setacci, in alcuni casi può essere più opportuno scegliere classi granulometriche in progressione geometrica.}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/mo_granulometria.png}
 % mo_granulometria.png: 782x823 pixel, 72dpi, 27.59x29.03 cm, bb=0 0 782 823
 \caption{Risultati di un'analisi granulometrica condotta al microscopio ottico di 261 particelle di una polvere.}
 \label{fig:granulometria_MO}
\end{figure}

\subsubsection{Parametri statistici}
\label{subsec:statistica-descrittiva-polveri}
Come tutte le popolazioni statistiche, anche le particelle possono essere caratterizzate da utili parametri di stima della tendenza centrale (quali moda, mediana e medie) e di stima della dispersione (deviazioni standard, coefficiente di dispersione, range).

\paragraph{Diametro medio aritmetico}
Ad esempio, a partire dai risultati di un'analisi granulometrica come quella in figura \ref{fig:granulometria_MO}, è possibile calcolare il diametro medio aritmetico del campione analizzato, così definito:
\begin{align*}
 d_{avg} &= \frac{\sum n \cdotp d}{\sum n}
\end{align*}
Dove $n$ è il numero di particelle appartenenti alla classe granulometrica e 
Nell'esempio precedente tale diametro risulta pari a $20,6\si{\micro \m}$.

\paragraph{Diametro medio geometrico}
In alternativa alla media aritmetica si può usare la media geometrica.
La media geometrica è definita come la radice n-esima del prodotto di n fattori, ovvero:
\begin{align*}
 d_{geo} &= \sqrt[n]{\prod d }\\
\end{align*}
Per poter applicare la formula a classi granulometriche con numero variabile di particelle in ogni classe si può ricorrere alla forma logaritmica\footnote{Calcolo completo in appendice \sez{app:geo_derivazione}}, secondo cui:
\begin{align*}
  \log d_{geo} &= \frac{\sum (n \log d)}{\sum n} \\
  d_{geo} &= e^{\frac{\sum (n \log d)}{\sum n}}
\end{align*}

Si può dimostrare che il diametro medio geometrico è sempre minore del diametro medio aritmetico, tranne quando tutti i valori coincidono.
Il vantaggio dell'utilizzo della media geometrica è dovuto al fatto che essa minimizza gli effetti di poche particelle di grandi dimensioni, altrimenti molto rilevanti nella media aritmetica.
Nell'esempio precedente tale diametro risulta pari a $19,4\si{\micro \m}$.

\begin{comment}
\paragraph{Significato fisico} Sia la media aritmetica sia la media geometrica possono, impropriamente, essere impiegate nel controllo ``batch to batch'' di lotti di polvere, ma non hanno un significato assoluto e tentativi di correlarle con fenomeni fisici o proprietà della polvere in toto sono da evitar, è bene valutare come sono stati ottenuti e a cosa li si sta applicando.
\end{comment}

\subsubsection{Curva di distribuzione}
Il modo più rapido ed informativo per rappresentare la distribuzione granulometrica di una polvere è quello di tracciarne la relativa \emph{curva di distribuzione}.
Tale curva, di cui un esempio è riportato in figura \ref{fig:curva_distrib_granulometrica}, si presenta generalmente (se l'asse $x$ è in scala lineare) come una curva scodata verso destra.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=5cm,keepaspectratio=true]{./img/curva_di_distribuzione_granulometrica.png}
 % curva_di_distribuzione_granulometrica.png: 606x371 pixel, 72dpi, 21.38x13.09 cm, bb=0 0 606 371
 \caption{Curva di distribuzione granulometrica dei risultati riportati in figura \ref{fig:granulometria_MO}}
 \label{fig:curva_distrib_granulometrica}
\end{figure}
Per comunicare i dati di distribuzione di una polvere senza doversi sempre riferire alla curva, però, è più comodo ricorrere ad una coppia di parametri, indici del valore medio e della dispersione attorno alla media.
In particolare, come risulterà chiaro più avanti, si può approssimare una curva granulometrica ad una distribuzione lognormale definita da $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$.

\subsubsection{Distribuzioni cumulative}
Può talvolta essere utile anche tracciare distribuzioni cumulative, ovvero costituite dalla sommatoria delle particelle al di sotto (sottomisura  o \textit{undersize}) o al di sopra (sopramisura o \textit{oversize}) della dimensione $x$.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/distribuzione_cumulativa_undersize.png}
 % distribuzione_cumulativa_undersize.png: 1098x258 pixel, 72dpi, 38.74x9.10 cm, bb=0 0 1098 258
 \caption{Una curva cumulativa undersize usata per calcolare la mediana.}
 \label{fig:cumulativa undersize}
\end{figure}

In particolare tali rappresentazioni possono essere utili per determinare per via grafica la mediana e altri parametri (vedi oltre in \sez{subsec:approccio-grafico-granulometria}).

\subsubsection{Distribuzione lognormale}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/lognorm.png}
 % lognorm.png: 969x402 pixel, 72dpi, 34.18x14.18 cm, bb=0 0 969 402
 \caption{Confronto tra una distribuzione lognormale con assi lineari e semilogaritmici: si nota la trasformazione in una Gaussiana.}
 \label{fig:lognormal-distribution}
\end{figure}

Il problema delle distribuzioni granulometriche rappresentate con assi lineari è che non sono simmetriche rispetto alla media e pertanto non possono essere approssimate a curve Gaussiane.
Per lo stesso motivo non si possono applicare parametri di dispersione dei dati come la deviazione standard.

Si può osservare, tuttavia, che tali distribuzioni forniscono curve approssimativamente gaussiane in seguito a trasformazione logaritmica dell'asse delle ascisse (dimensioni particellari).

In seguito a trasformazione logaritmica moda, diametri medio geometrico e aritmetico e mediana coincidono, inoltre può essere calcolata la deviazione standard.
In particolare, essendo la trasformata logaritmica approssimabile ad una gaussiana, in un intervallo pari a $\pm1\sigma$ cadranno il $68\%$ delle particelle, entro $\pm2\sigma$ il $95,5\%$ ed entro $\pm3\sigma$ il $99,7\%$.

Questo in quanto la distribuzione iniziale era ``lognormale''\footnote{Vedi voce \href{http://it.wikipedia.org/wiki/Distribuzione_lognormale}{Wikipedia}} anche nota come distribuzione di Galton\footnote{Sull'origine di distribuzioni lognormali vedi \cite{lognorm}.
In breve tali distribuzioni sono frutto di diversi parametri casuali con effetti moltiplicativo e non additivo: variabili additive danno una gaussiana, moltiplicative una distribuzione di Galton.
Ad esempio si consideri un dado con facce numerate da 1 a 6, se si somma il risultato del lancio di due dadi (due variabili additive) si ottengono numeri casuali da 2 a 12 con 7 media.
Se si moltiplicano i valori dei due dadi si ottiene una curva con forma diversa, descrivibile come 6 moltiplicato/diviso 6 con simmetria moltiplicativa.
Queste non sono distribuzioni gaussiana e galtoniana, in quanto valori discreti non danno curve continue, ma danno l'idea dell'effetto di variabili additive o moltiplicative.}.
Questo perché la polvere è generalmente prodotta per cristallizzazione, precipitazione o altri processi ed, eventualmente, successivamente macinata.
L'origine delle distribuzioni lognormali deriva dal fatto che le dimensioni particellari durante tali processi sono soggette variabili casuali con effetto moltiplicativo.

In alcuni casi le distribuzioni granulometriche possono essere meglio descritte da una distribuzione di Weibull rispetto alla distribuzione di Galton.
La trattazione statistica in tal caso diventare più complessa ed è qui omessa.

In ogni caso è sempre necessario osservare criticamente i dati per verificare la validità delle assunzioni effettuate, ovvero verificare che i dati siano dispersi in modo lognormale prima di forzare il fitting con un qualsiasi modello.
Qualora si proceda per via computazione questa verifica può essere effettuata anche  \textit{ex post}, controllando i parametri di correlazione tra dati sperimentali e modello statistico (ad es. con i coefficienti $r$ ed $r_{\text{corretto}}$).

\subsubsection{Parametri caratterizzanti}
Una distribuzione granulometrica spesso può essere approssimata ad una distribuzione lognormale, la quale è definita da due parametri: $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$ che ne descrivono rispettivamente locazione e dispersione.\footnote{Può essere, inoltre, dimostrato che la moda, $d_{max}$, è pari a $d_{geo} / \sigma_{geo}^{\ln\sigma_{geo}}$}

Tali  $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$ corrispondono al diametro medio geometrico definito precedentemente ed alla deviazione standard del grafico in seguito a trasformazione normale.

Tali parametri possono essere ottenuti sia per via grafica sia mediante un calcolo al computer.

\subsubsection{Approccio grafico}
\label{subsec:approccio-grafico-granulometria}
L'approccio grafico per la determinazione di $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$ è oggi superato dall'avvento del calcolo assistito dal computer, ma può essere utile conoscere il procedimento manuale per chiare i passaggi che portano al risultato. % FIXME rephrase me, pls!

Posto che una distribuzione cumulativa su scala semilogaritmica assume la forma di una sigmoide, è possibile ricavare i valori di $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$ ricorrendo ad una speciale carta graduata, detta carta probabilistica (o probit) nella quale i valori delle ordinate sono valori che corrispondono alla distribuzione cumulativa percentuale di una distribuzione normale (o Gaussiana).
Tracciando i dati riferiti alla distribuzione cumulativa di una gaussiana su tale carta si ottiene una retta, il che consente una semplice interpolazione visiva, ovvero è possibile tracciare graficamente la retta che più si avvicina ai punti corrispondenti ai valori sperimentali.
Tale carta serve pertanto unicamente a permettere l'interpolazione lineare per via grafica di distribuzioni normali.
Una volta effettuato questo passaggio dal valore di ascissa corrispondente all'ordinata del 50\% si avrà il valore medio della distribuzione gaussiana, mentre la deviazione standard può essere misurata calcolando intervalli che equivalgono a ``un sigma'', come 50-84\%, oppure dividendo per due l'intervallo tra 16 e 84\%, o per 4 l'intervallo tra 2,25 e 97,75 e così via.
Calcolando tali dati sulla retta interpolata non importa quale intervallo si scelga in quanto la pendenza è costante e tiene conto in ogni punto di tutti i valori.

Poiché nel caso delle distribuzioni granulometriche, come detto, la gaussiana si ottiene solo in seguito a trasformazione logaritmica è necessario tracciare i valori della distribuzione cumulativa in funzione del logaritmo valore medio della classe dimensionale.

\subsubsection{Approccio computazionale}
L'approccio computazionale può essere gestito interamente dal PC, mediante software appositi, generalmente integrati con lo strumento analitico, oppure può essere seguito manualmente.
In questo secondo caso si può procedere in due modi.
Nel primo caso, analogamente a quanto si effettuerebbe manualmente nel processo per via grafica, si procede alla trasformazione logaritmica dei dati, quindi si ricorre al fitting con una Gaussiana.
In alternativa, se il programma di analisi dei dati lo consente (es. Origin e QtiPlot), si può procedere direttamente con il fitting con la distribuzione di Galton.

\subsubsection{Diametri medi statistici}
\label{diametri-medi-statistici}
%FIXME riscrivimi e integra con Martin
\begin{table}
 \label{tab:calcolo-diametri-medi-statistici}
 \centering
\begin{tabular}{
  c % Intervallo dimensionale
  c % Media intervallo
  c % numero particelle
  s[table-format = 3.2,table-auto-round,table-column-width=45pt,table-number-alignment = center-decimal-marker]@{} % nd
  s[table-format = 3.2,table-auto-round,table-column-width=45pt,table-number-alignment = center-decimal-marker]@{} % nd
  s[table-format = 3.2,table-auto-round,table-column-width=45pt,table-number-alignment = center-decimal-marker]@{} % nd
  s[table-format = 3.2,table-auto-round,table-column-width=45pt,table-number-alignment = center-decimal-marker]@{} % nd
  }
%\toprule
\textbf{Range} &
\textbf{Media} &
\textbf{n} &
\multicolumn{1}{c}{$\mathbf{nd}$} & 
\multicolumn{1}{c}{$\mathbf{nd^2}$} & 
\multicolumn{1}{c}{$\mathbf{nd^3}$} & 
\multicolumn{1}{c}{$\mathbf{nd^4}$} \\
\hline
%\midrule
0,5 -- 1,0 & 0,75	&  2 &  1,5	& 1,13	& 0,85	& 0.64\\
1,0 -- 1,5 & 1,25	& 10 & 12,5	& 15,6	& 19,54	& 24,43\\
1,5 -- 2,0 & 1,75 	& 22 & 38,5	& 67,38	& 117,92& 206,36\\
2,0 -- 2,5 & 2,25 	& 54 &121,5	&273,38	& 615,11& 1384,00\\
2,5 -- 3,0 & 2,75 	& 17 & 46,75	&128,56	& 353,54& 972,24\\
3,0 -- 3,5 & 3,25 	&  8 & 26,0 	& 84,50	& 274,63& 892,55\\
3,5 -- 4,0 & 3,75 	&  5 & 18,75	& 70,31	& 263,66& 988,73\\
\hline
\multicolumn{2}{r}{TOT:}&118 &265,5 & 640,89 & 1645,25 & 4468,95\\
%\bottomrule
 \end{tabular}
\caption{Calcolo dei parametri necessari per i diametri medi statistici su dati granulometrici da un analisi al microscopio ottico (distribuzione normale).}
\end{table}

Il diametro medio geometrico e quello aritmetico possono essere usati nel controllo ``\textit{batch-to-batch}'' di polveri, ma non hanno significato fisico assoluto.
Il loro significato dipende dalla grandezza fisica con la quale sono messi in relazione, in particolare essi rappresentano la media delle dimensioni particellari per polveri con distribuzione galtoniana e gaussiana (rispettivamente).
Essi non possono, quindi, essere messi in diretta correlazione con la velocità di passaggio in soluzione (che è un fenomeno che dipende dall'area superficiale delle particelle) o con proprietà di flusso (che dipendono dal volume).

Risulta pertanto utile definire e poter calcolare tali grandezze derivate dotate di significato fisico, ovvero che possono essere messe in relazione con proprietà d'interesse della polvere in bulk.
Tali grandezze sono i diametri medi statistici, ovvero
\definizione{il diametro dell'ipotetica particella sferica che rappresenta, per quel che riguarda una certa proprietà (es. area superficiale, volume, rapporto volume/superficie ecc.) la media delle particelle della popolazione.}

Ad esempio la media delle aree delle particelle (di cui il diametro medio statistico superficie è espressione) può essere correlata con fenomeni interfacciali, come la velocità di passaggio in soluzione, e la media dei volumi (e analogamente il diametro medio statistico volume) sarà in relazione con le proprietà di flusso della polvere (che è un fenomeno che dipende dal volume particellare).

Risulta intuitivo come l'area media delle particelle sia in relazione con la media dei quadrati dei diametri delle singole particelle, mentre il volume con la media dei cubi.\footnote{Vedi dimostrazione dettagliata in appendice \ref{app:diametri-medi-statistici}}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/granulometria-diametri-statistici.png}
 % granulometria-diametri-statistici.png: 595x447 pixel, 72dpi, 21.00x15.77 cm, bb=0 0 595 447
 \caption{Tabella riassuntiva di alcuni diametri medi statistici e loro valori per la distribuzione riportata in tabella \ref{tab:calcolo-diametri-medi-statistici}.}
 \label{fig:diametri-medi-statistici}
\end{figure}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/granulometria-formule.png}
 % granulometria-formule.png: 595x303 pixel, 72dpi, 20.99x10.69 cm, bb=0 0 595 303
 \caption{Formule per ricavare i diametri medi statistici a partire da $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$}
 \label{fig:granulometria-formule}
\end{figure}

Possono essere calcolate delle formule\footnote{Equazioni di Hatch %FIXME aggiungi riferimento bibliografico qui
Hatch J franklin institute 215:27, 1933} (riportate in figura \ref{fig:granulometria-formule}) che correlano i vari diametri medi statistici con $d_{geo}$ e $\sigma_{geo}$.
La necessità di considerare anche $\sigma_{geo}$ in tali formule risulta intuitiva se si considerano due distribuzioni galtoniane con la stessa $d_{geo}$ ma con diversa dispersione dei dati ($\sigma_{geo}$, confronta immagine \ref{fig:granulometria-galton-sigma_geo}).
Nel caso del diametro medio statistico superficie, ad esempio, i valori più grandi pesano di più a causa del quadrato nella sommatoria.
Ciò significa che se si ha una distribuzione più stretta, tale diametro medio statistico sarà più vicino a $d_{geo}$, mentre per dati più dispersi ci saranno più particelle lontane dalla media, e poiché quelle con diametro maggiore pesano più di quelle con diametro minore si avrà un $d_s$ maggiore.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/granulometria-galton-diversa-dispersione.png}
 % granulometria-galton-diversa-dispersione.png: 968x632 pixel, 72dpi, 34.15x22.30 cm, bb=0 0 968 632
 \caption{Curve lognormali con diversa dispersione confrontate con una gaussiana (sd 20). Tutte le distribuzioni hanno media in 100.}
 \label{fig:granulometria-galton-sigma_geo}
\end{figure}

Data una distribuzione granulometrica in numero possono essere calcolati i parametri  necessari per trovare i vari diametri medi statistici (cfr. tabella \ref{tab:calcolo-diametri-medi-statistici} e figura \ref{fig:diametri-medi-statistici}).
In alternativa si possono calcolare direttamente \dgeo\ e \sgeo\ ed applicare le formule.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/granulometria-calcolo-diametri-medi.png}
 % granulometria-calcolo-diametri-medi.png: 1928x479 pixel, 72dpi, 68.02x16.90 cm, bb=0 0 1928 479
 \caption{Calcolo dei diametri medi statistici per la distribuzione-esempio.}
 \label{fig:granulometria-calcolo-diametri-medi}
\end{figure}

\subsection{Scelta del metodo analitico}
\begin{table}
\centering
 \begin{tabular}{cc}
  \firsthline
  \multirow{2}{*}{Tecnica} & Particle Size\\
  & (\si{\micro \meter})\\
  \hline
  Microscopia ottica	& $1$--$100$\\
  Setacci			& $>50$\\
  Sedimentazione		& $>1$\\
%  Elutriazione		& $1$--$50$\\
  Centrifugazione		& $<50$\\
  Permeabilità 		& $>1$\\
  Light scattering	& $0,5$ -- $50$\\
  \lasthline
 \end{tabular}
\caption{Range dimensionale accessibile mediante diverse tecniche granulometriche.}
\label{Tab.:Tecniche granulometria}
\end{table}

Sono disponibili diversi metodi di analisi granulometrica che misurano diverse proprietà dei granuli di polvere, come lunghezza, massa, volume, area superficiale e area proiettata. In particolare si hanno:
\begin{description}
 \item[lunghezza] microscopia (ottica ed elettronica), setacciatura;
 \item[massa] sedimentazione;
 \item[volume] coulter counter, laser light scattering;
 \item[area proiettata] HIAC;
 \item[area superficiale] permeabilità, adsorbimento.
\end{description}

Va notato però che, come illustrato in figura \ref{fig:metodi analisi granulometrica}, metodi diversi sono in grado di misurare particelle di determinati intervalli dimensionali, ad esempio la setacciatura ha un limite inferiore piuttosto alto (sebbene esistano anche setacci con maglie da 5\si{\micro\m}, infatti, essi tendono facilmente a intasarsi fornendo risultati inaffidabili). I limiti del microscopio ottico sono dati dalla lunghezza d'onda della luce, mentre per il Coulter counter il limite superiore è il diametro dell'orfizio della provetta usata e così via.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/metodi_analisi_granulometrica2.png}
 % metodi_analisi_granulometrica2.png: 1079x426 pixel, 96dpi, 28.54x11.27 cm, bb=0 0 809 319
 \caption{Confronto tra range dimensionali accessibili con diverse tecniche analitiche.}
 \label{fig:metodi analisi granulometrica}
\end{figure}

\subsubsection{Distribuzioni in numero e peso}
A seconda del metodo di analisi granulometrica adottato si possono ottenere distribuzioni in peso o in numero.
Ad esempio dall'analisi mediante setacci si ottiene una distribuzione in peso mentre dall'analisi al microscopio ottico si hanno distribuzioni in numero.

\`{E} intuitivo come, all'interno del campione considerato, le particelle più grandi abbiano maggiore valore nelle distribuzioni in peso che quelle in numero, in particolare la relazione tra distribuzione ``in peso'' ed ``in numero'' è illustrata in figura \ref{fig:distrib_peso_numero}.
Non stupisce, pertanto, che per una stessa polvere la media geometrica della distribuzione in peso e di quella in numero sia diversa.
Al contrario $\sigma_{geo}$, che è espressione della distribuzione dei dati, rimane costante essendo la polvere la stessa (come evidenziato dal fatto che la pendenza della retta semi logaritmica della distribuzione cumulativa è comune alle due curve).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/distribuzione_peso_numero.png}
 % distribuzione_peso_numero.png: 930x850 pixel, 72dpi, 32.81x29.99 cm, bb=0 0 930 850
 \caption{Rapporto reciproco tra distribuzione in peso ed in numero di una polvere.}
 \label{fig:distrib_peso_numero}
\end{figure}

Sia le distribuzioni in peso sia quelle in numero possono essere normalizzate, ovvero  trasformante in curve gaussiane, dalla trasformazione logaritmica, in quanto il loro andamento è lo stesso.

\subsubsection{Microscopia ottica}
\label{subsubsec:analisi-granulometrica-al-MO}
L'analisi mediante microscopio ottico fornisce una distribuzione in numero di particelle di polvere nell'intervallo dimensionale tra $0,2$ e $100\si{\micro\m}$.

\paragraph{Procedimento}
La polvere da analizzare è sospesa in un agente sospendente non volatile (es. silicone) ed analizzata a diversi ingrandimenti (ciascuno in campi diversi per evitare di contare due volte le stesse particelle) e impiega appositi reticoli interposti nel cammino ottico.

\paragraph{Indicazioni}
Può essere un'utile analisi preliminare per stabilire i parametri di successive indagini.

\subsubsection{Setacciatura}
L'analisi mediante setacci per la sua semplicità è probabilmente la più diffusa in ambito farmaceutico e permette di ricavare una distribuzione in peso con limite inferiore di circa $50\si{\micro\m}$.

\paragraph{Procedimento}
\`{E} critica la scelta del primo e dell'ultimo setaccio, in quanto essi dovranno, idealmente, trattenere una porzione piccola ma significativa (massimo il 5\% ca) di polvere.
Tale scelta si può basare su dati di analisi al microscopio ottico o prove preliminari.
Una volta scelti i setacci estremi si procede definendo il numero totale di setacci da usare nell'analisi (generalmente per motivi pratici tra 5 e 10).
I diversi setacci hanno mesh in rapporto geometrico di ragione $\sqrt{2}$ in modo da fornire classi omogenee dopo trasformazione logaritmica, ovvero distribuzione dei datapoint uniforme nella gaussiana. Nel caso di polveri con distribuzione molto ``stretta'' può essere necessario ricorrere a serie di setacci di rapporto $\sqrt[n]{2}$.
Al di sotto dell'ultimo setaccio si pone il fondo, si carica la polvere (con circa $100\g$ si può avere immediatamente, senza calcoli, un'idea della distribuzione percentuale del campione) e si pone su una setacciatrice oscillante per un tempo idoneo (ovvero fino a quando le variazioni di peso tra classi non diventano minime).
Alla polvere di ciascuna classe si attribuisce il valore dimensionale corrispondente alla media tra il diametro minimo passante del setaccio corrente e il precedente.
Ad esempio alla porzione di polvere passante da un setaccio a 30 mesh e trattenuta dal 45 mesh si attribuirà il valore di 470\micm, medio tra 590\micm (30 mesh) ed i 350\micm (45 mesh).

Se la distribuzione in peso ottenuta ha andamento lognormale allora può essere trasformata nella corrispondente distribuzione in numero mediante le equazioni di Hatch-Choate.\footnote{Cfr figura \ref{fig:granulometria-formule}, la prima equazione in alto a destra fornisce il $d_{geo}$ in numero a partire da $d_{geo}'$ ovvero la media geometrica  della distribuzione in peso.}

\paragraph{Indicazioni}
Trattandosi di una tecnica di analisi conservativa e relativamente semplice e veloce è spesso consigliato eseguirla.

\paragraph{Parametri di processo} I principali parametri di processo sono la quantità di polvere utilizzata, il tempo di setacciatura (che deve essere sufficiente a ottenere una ripartizione tempo-indipendente) e l'intensità della setacciatura, che è funzione del tipo di polvere analizzata (ad esempio i granulati, essendo più fragili, richiederanno intensità minori).

L'analisi granulometrica mediante setacci non è indicata per particelle aghiformi (per le quali l'errore compiuto dal diametro medio equivalente setaccio è massimo).

\subsection{Coulter Counter}
Introdotto inizialmente per la conta dei globuli rossi, il coulter counter è estremamente utile per ottenere distribuzioni in numero mediante il diametro sferico equivalente a volume delle particelle analizzate.

L'apparato (illustrato in figura \ref{fig:coulte_counter_diagram}) rappresenta un tipico coulter counter.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/Coulter_Counter.png}
 % Coulter_Counter.png: 539x440 pixel, 72dpi, 19.01x15.52 cm, bb=0 0 539 440
 \caption{Schema di un Coulter Counter}
 \label{fig:coulte_counter_diagram}
\end{figure}

Questo strumento sfrutta il ``prinipio di Coulter'', per il quale quando una particella sospesa in un liquido conduttore passa attraverso un piccolo orfizio, posto lungo il cammino tra un elettrodo e l'altro, si verifica una variazione nella resistanza elettrica del circuito.
In pratica un volume noto di sospensione diluita è pompata attraverso l'orfizio\footnote{\`{E} importante che il flusso sia costante, per fare ciò si può ricorrere ad un capillare o ad un tubo ad U con mercurio, come in figura \ref{fig:coulte_counter_martin}.}.
Una differenza di potenziale costante viene applicata ai due elettrodi per generare corrente (per flusso di ioni, che fungono da portatori di carica).
Col passaggio della particella attraverso l'orfizio passa una quantità di soluzione elettrolitica minore, in particolare risulta mancante il volume della particella. 
La variazione di resistenza nel circuito, proporzionale al volume della particella, causa un impulso di tensione che è amplificato e convertito (mediante calibrazione) in termini di particle size.

Lo strumento è in grado di registrare elettronicamente tutte le alterazioni alla tensione del circuito causate dalla particelle entro i due valori dimensionali soglia, inferiore e superiore. In questo modo lo strumento riesce a distinguere circa $4000$ particelle uniche per secondo e generare in tempi relativamente brevi analisi granulometriche complete con oltre 100 canali di sensibilità.

Essendo nota la densità i dati ottenuti come distribuzione in numero di diametri equivalenti a volume possono essere convertiti per ottenere la corrispondente distribuzione in peso.

Esistono diverse provette con diverse aperture, è necessario scegliere accuratamente le dimensioni dell'orfizio per evitare sia perdite di sensibilità sulle particelle di dimensioni molto inferiori rispetto all'orfizio sia esclusione delle particelle più grandi (effetto setaccio).
\`{E}, infine, importante che non si formino aggregati di particelle di polvere.
Per polveri con particle size distribution ampio possono usare provette diverse.

Il Coulter counter è stato vantaggiosamente usato nelle scienze farmaceutiche anche per studiare dissoluzione e crescita particellare (nucleazione e precipitazione), ma anche (in un campo di applicazioni più affine a quello iniziale di contaglobuli) per studiare l'effetto di agenti antibatterici sulla crescita dei microorganismi.

\`{E} necessario che la soluzione elettrolitica scelta sospenda la polvere senza scioglierla, e che conduca elettricità.
Se una soluzione acquosa (es. fisiologica) non risponde a questi criteri si può provare con una soluzione idroalcolica (iProOH etc, ).
In ogni caso si ricorrerà a miscele di liquidi miscibili, in quanto liquidi poco miscibili possono dare separazione di fase e, ancora peggio, emulsioni le cui particelle possono falsare il risultato dell'analisi.
Qualora nuovamente la polvere si sciolga è possibile ricorrere ad una soluzione sovrassatura di polvere, filtrarla e usarla come sospendente.
Qualora parte della polvere venga solubilizzata si ottiene una riduzione dimensionale delle particelle e pertanto il risultato presenterà un errore sistematico che darà una sottostima dell'intervallo dimensionale della polvere.
\`{E}, inoltre, cruciale che la sospensione di polvere sia diluita per far sì che solo una particella per volta attraversi l'orfizio ed evitare che il passaggio concomitante di due particelle dia errori di sovrastima del volume delle particelle della polvere.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/Coulter_Counter2.png}
 % Coulter_Counter2.png: 595x432 pixel, 72dpi, 21.00x15.24 cm, bb=0 0 595 432
 \caption{Schema tecnico di un Coulter counter}
 \label{fig:coulte_counter_martin}
\end{figure}

\paragraph{Vantaggi} Tra i vantaggi del Coulter Counter vanno annoverati:
\begin{itemize}
 \item ampio range dinamico, da dimensioni sub micrometriche ai millimetri (con provette diverse);
 \item versatilità (può essere applicato anche a studi di dissoluzione o cristallizzazione;
 \item elevata sensibilità e accuratezza;
 \item relativa rapidità dell'analisi (cfr. M.O.).
\end{itemize}

\paragraph{Svantaggi} Gli svantaggi del Coulter includono:
\begin{itemize}
 \item necessità di calibrazione dello strumento (con sfere di diametro noto, es polistirene);
 \item necessità di un sospendente che non solubilizzi la polvere o procedura complicata per soluzione sovrassatura.
\end{itemize}

% FIXME \paragraph{Parametri di processo critici}

\subsection{Laser Diffraction Particle Sizing}
Il laser diffraction particle sizing sfrutta la diffusione di Mie\footnote{Anche nota come ``effetto Tyndall''.}, ovvero il fenomeno per cui particelle di dimensioni paragonabili a quelle della lunghezza d'onda di un fascio di luce incidente danno luogo a diffusione. Il laser particle permette di ottenere distribuzioni in volume di sospensioni in un bagno ad ultrasuoni o direttamente da polveri secche disperse in un gas.
Questo metodo, anche noto come ``static light scattering'' (per il fatto che la polvere può essere a riposo, al contrario del ``dynamic light scattering'' dove sono sfruttati i moti Browniani per il calcolo delle dimensioni particellari).

\paragraph{Vantaggi} I vantaggi principali del laser particle nell'ambito dell'analisi granulometrica comprendono:
\begin{itemize}
 \item calibrazione non necessaria;
 \item ampio range analisi ($0,1\si{\micro\m}$ -- $1,2 \mm$, $0,17\si{\micro\m}$ -- $2,0 \mm$)
 \item fino a 50 canali;
\end{itemize}
% TODO permeabilometro fisher e BET

\section{Capsule}
Le capsule sono \definizione{forme farmaceutiche solide per uso orale costituite da un involucro, duro o molle, di varie forme e capacità contenenti generalmente una dose singola di attivo.}

In funzione della composizione (e quindi della consistenza) dell'involucro si distinguono due tipologie di capsule:
\begin{itemize}
 \item capsule dure;
 \item capsule molli.
\end{itemize}

Le capsule molli sono prodotte e riempite in un'unica fase mentre le capsule dure sono prodotte e successivamente riempite.

\subsection{Capsule dure}
Le capsule dure sono \definizione{involucri costituiti da due sezioni cilindriche preformate, un'estremità delle quali è chiusa e arrotondata, l'altra è aperta.}

\subsubsection{Storia}
L'invenzione delle capsule di gelatina è generalmente attribuita a due francesi, Mothes e Dublanc, che nel 1834 brevettarono un metodo per la produzione di capsule di gelatina a forma di oliva, che erano chiuse in seguito al riempimento con una goccia di soluzione di gelatina concentrata calda.
La capsula ``moderna'', ovvero quella telescopica in due pezzi, è stata inventata, invece, da un inglese, James Murdock of London, che la brevettò nel 1865.

\subsubsection{Generalità}
Le capsule sono eleganti, facili da usare, portatili e devono la loro popolarità al fatto di offrire un contenitore liscio, scorrevole, facilmente ingeribile e capace di mascherare odori e sapori dei farmaci contenuti.

Possono essere prodotte economicamente in grandi quantità e offrono una liberazione dell'attivo rapida in quanto, rispetto alle compresse, non richiedono la compattazione della polvere e presentano generalmente quantità molto inferiori di eccipienti (idealmente il solo diluente).

A livello mondiale, i principali produttori di opercoli dai quali l'industria farmaceutica si approvvigiona per la produzione di capsule dure sono due.
% capsugel e i giapponesi. Eli lilly e sherer ora meno imp? da controllare
In figura \ref{fig:capsula conisnap} è riportato lo schema di una capsula classica, la Coni-Snap della Capsugel.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/capsula-coni-snap.png}
 % capsula coni-snap.png: 488x261 pixel, 72dpi, 17.22x9.21 cm, bb=0 0 488 261
 \caption{Schema di una capsula Coni-Snap (Capsugel).}
 \label{fig:capsula conisnap}
\end{figure}

\paragraph{Capacità}
Esistono capsule di diverse capacità, la più diffusa è la ``0''\footnote{Quelle usate nel laboratorio di tecnica farmaceutica.}, con capacità di $0,68\si{\ml}$, mentre il limite dimensionale superiore per la somministrazione umana è generalmente riconosciuto nella ``00'' ($0,95\si{\ml}$).

Il riempimento è volumetrico, quindi in funzione della densità al versamento della polvere si potranno caricare masse di polvere diverse.

\subsubsection{Composizione opercoli}
Gli opercoli delle capsule dure sono formate da gelatina (o altri polimeri, meno diffusi) ed altri eccipienti, tra cui:
\begin{description}
 \item[conservanti] a causa del fatto che la gelatina costituisce un ambiente favorevole ai microorganismi (es. parabeni, anidride solforosa);
 \item[plasticizzanti] (es. glicerolo, sorbitolo, glicole propilenico etc.);
 \item[opacizzanti e coloranti] solubili (più rari) o pigmenti insolubili (es. biossido di titanio, ossidi di ferro, i quali presentano colori diversi in funzione dello stato di ossidazione).\footnote{I coloranti hanno sia la funzione di nascondere il contenuto al paziente sia di protezione dalla luce per attivi fotodegradabili.}
\end{description}

\paragraph{Gelatina}
La gelatina, che possiede una monografia in Farmacopea, è un prodotto di derivazione animale.
In particolare si ricava per idrolisi parziale, acida o basica, del collagene animale.

\subparagraph{Origine animale}
\label{Capsule dure non gelatina}
L'origine animale ne comporta delle problematiche, in particolare:
\begin{itemize}
 \item la variabilità delle proprietà tecnologiche tra lotti diversi ha reso necessaria la standardizzazione del potere viscosizzante mediante opportuni test (Bloom), svolti generalmente dal produttore\footnote{Il fatto che i lotti di gelatina siano caratterizzati da un numero di Bloom non è importante per l'industria farmaceutica nella produzione di capsule, in quanto gli opercoli sono acquistati preformati, ma è importante qualora la gelatina sia impiegata come eccipiente, ad es. nei semisolidi.};
 \item la necessità di polimeri alternativi per i vegetariani stretti (\dots).
\end{itemize}

In soluzioni acquose la gelatina gelifica, fungendo da viscosizzante.
In particolare la viscosità delle soluzioni ottenute dipende dalla concentrazione di gelatina presente in soluzione.
La gelatina non è tossica, è stabile allo stato solido, rapidamente solubile in acqua e nei fluidi biologici ed ottima per l'ottenimento di film.

\subparagraph{Il ruolo dell'acqua} I film i gelatina, in assenza di plasticizzanti, sono piuttosto fragili, ma in seguito all'aggiunta di sor\-bi\-to\-lo/pro\-pi\-len glicole o glicerolo diventano più elastici e malleabili.
Si ottiene quindi un materiale più idoneo per la formazione di opercoli ed per il loro \textit{handling} in fase di riempimento.
Un ottimo plasticizzante per la gelatina è anche l'acqua.
Grandi quantità di acqua formano un gel, ma piccole percentuali residue nella gelatina danno film più plastici (questo è importante in particolare per le capsule molli, che hanno più acqua di quelle dure nella composizione dell'involucro).
L'acqua aumenta però il rischio di contaminazione e crescita microbica, formando un medium di coltura favorevole.
Nelle capsule dure il contenuto di umidità \en{moisture content} deve essere compreso tra il 12 e il 16\%.
Al di sotto del 10\% diventano \textit{brittle} e possono restringersi fino al punto di non essere idonee alla macchina per il riempimento.
Oltre il 16\% si ha una riduzione della resistenza meccanica, ed un aumento dimensionale che può comportare problemi in fase di riempimento.
Idealmente quindi, in relazione ai diagrammi EMC, dovrebbero essere conservate in ambienti ad umidità relativa compresa tra il 30 ed il 45\%.

Materiali alternativi, ma molto meno diffusi, per la produzione degli opercoli sono l'idrossi propil metil cellulosa (HPMC), il pullulano (derivato da un'alga) e l'amido.
Lo sviluppo di materiali alternativi alla gelatina ha subito una rapida accelerazione intorno agli anni 2000, come conseguenza dei timori relativi all'uso di sostanze di derivazione animale in seguito alla diffusione della BSE.
%Inoltre le capsule in HPMC sono più idonee al coating con soluzioni acquose. %DA CONTROLLARE 

Le capsule in materiali alternativi alle gelatina comportano però anche diversi inconvenienti che fanno sì che la gelatina sia ancora, ad oggi, il prodotto di riferimento per la produzione di capsule dure.
% QUALI oltre al costo?

\subsubsection{Produzione opercoli}
La produzione degli opercoli\footnote{I principali produttori di opercoli sono Capsugel e Shionogi.} (cfr. img \ref{fig:capsule-produzione}) per capsule dure avviene per immersione di stampi metallici in una soluzione di gelatina al $30$--$40\%$ ad una temperatura di $45-55\celsius$.
Gli stampi freddi si ricoprono di gelatina fusa che solidifica, quindi gli stampi ricoperti sono estratti dalla vasca contenente la soluzione di gelatina fusa e sono posti in rotazione per favorire la formazione di un film di spessore omogeneo.
Lo spessore del film dipende dal tempo di immersione e dalla viscosità della soluzione in cui sono stati immersi gli stampi.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-produzione.png}
 % capsule-produzione.png: 1027x708 pixel, 72dpi, 36.23x24.98 cm, bb=0 0 1027 708
 \caption{Schema di produzione degli opercoli per capsule rigide.}
 \label{fig:capsule-produzione}
\end{figure}

Segue una fase di essiccamento in un tunnel a temperatura e umidità controllata.
La soluzione gelificata di gelatina che ricopriva gli stampi durante l'essiccamento si trasforma, per perdita di acqua, in un film solido grezzo.
Segue la rimozione dei cilindri cavi dai \textit{pin} e la rifilatura secondo la lunghezza desiderata.

Lo step finale è costituito dall'assemblamento della capsula a partire dai corpi e dalle teste, uniti in posizione di pre-chiusura per poter essere riaperti per il successivo riempimento.
Corpi e teste sono generalmente prodotti in contemporanea (per poterli unire al termine del processo) ma da macchine diverse a causa delle diverse forme e dimensioni.

Opzionalmente si può procedere con lo stampaggio, generalmente effettuato sui corpi grazie alle loro dimensioni maggiori, di codici, sigle o altri elementi identificativi.

Segue il confezionamento in grossi sacchi che sono spediti al produttore di capsule.

Controlli di qualità prevedono verifiche dimensionali (diametri interni ed esterni, spessori, lunghezza etc), resistenza meccanica etc.
E' importante anche il controllo visivo, manuale o automatico, delle capsule prodotte.
%Tale controllo può essere effettuato direttamente dal produttore degli opercoli, o può essere demandato al successivo produttore di capsule, prima del riempimento.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=2cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-produzione-foto.jpg}
 % capsule-produzione-foto.jpg: 130x269 pixel, 72dpi, 4.59x9.49 cm, bb=0 0 130 269
 \caption{Immersione degli stampi nella soluzione di gelatina fusa.}
 \label{fig:capsule-produzione-foto}
\end{figure}

\subsection{Riempimento}
Le capsule dure possono essere riempite con:
\begin{description}
 \item[solidi] polveri, granulati, pellets e compresse;
 \item[liquidi] soluzioni non acquose, API liquidi;
 \item[semisolidi] paste, miscele tissotropiche, miscele a diverso assestamento termico. 
\end{description}

La gelatina non è compatibile con aldeidi (per formazioni di crosslink), pertanto andranno esclusi API ed eccipienti con tale gruppo funzionale.
Sono inoltre da evitare sostanze igroscopiche, in quanto sottraendo acqua dalla gelatina rendono l'opercolo più fragile e soggetto a rottura (in quanto l'acqua funge da plasticizzante).
Per il motivo opposto non sono idonee nemmeno sostanze efflorescenti.

\subsubsection{Scelta del tipo di capsula}
La scelta è determinata principalmente dalla capacità della capsula: vengono scelte le capsule del tipo più piccolo in grado di contenere tutto l'attivo richiesto, considerando il volume al versamento della formulazione.

In breve la scelta del tipo di capsula dipende dalla dose.
Si impiegano quindi dei diluenti per far sì che il volume apparente della miscela contenuto in ciascuna capsula veicoli esattamente la dose richiesta.

\subsubsection{Fasi preliminari}
Fase preliminare al riempimento delle capsule, a prescindere dal tipo di macchinario impiegato, è la rettificazione, ovvero l'orientamento delle capsule (fornite dal produttore di opercoli in posizione di prechiusura) tutte nella stessa direzione (generalmente con la testa verso l'alto e corpo verso il basso).

Segue la separazione delle due parti, si procede quindi al riempimento e si uniscono nuovamente i corpi con le teste per la chiusura finale.
Possono seguire la stampa, il rivestimento ed il confezionamento.

\subsubsection{Tipi di riempimento}
Si possono distinguere diversi metodi per il riempimento di capsule dure con solidi:
\begin{itemize}
 \item metodi di riempimento che dipendono dal volume del corpo della capsula;
 \item metodi di riempimento che non dipendono dal volume del corpo della capsula.
\end{itemize}

Le apparecchiature del primo tipo utilizzano per il dosaggio della polvere nelle capsule il volume del corpo (es. per le capsule di tipo ``0'' $0,68\si{\ml}$). Ne segue che in questo caso il riempimento delle capsule è sempre completo.
Le macchine indipendenti dal volume delle capsule usano altri accorgimenti, esterni alla capsula, che determinano la quantità di polvere che sarà ripartita in ciascun opercolo.

% TODO non importante
% \subsubsection{Allestimento galenico}
% In farmacia le capsule sono preparate manualmente, mediante bla bla bla

\subsubsection{Metodo a coclea}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-riempimento-coclea.png}
 % capsule-riempimento-coclea.png: 518x315 pixel, 72dpi, 18.27x11.11 cm, bb=0 0 518 315
 \caption{Schema di una macchina per riempimento di capsule a coclea.}
 \label{fig:capsule-coclea}
\end{figure}
Il metodo di riempimento a coclea (schema in figura \ref{fig:capsule-coclea} e foto in \ref{fig:capsule-coclea-foto}) può essere impiegato per la produzione di piccoli lotti di capsule.
Il processo di riempimento si articola in diverse fasi:
\begin{enumerate}
 \item le capsule sono caricate nel dispositivo di orientamento che le dispone con i corpi vero il basso e le teste verso l'alto sui due piatti impilati posti al di sotto dell'apparato di caricamento;
 \item i dischi sono separati manualmente; grazie ai diversi diametri dei fori ed al vuoto applicato al di sotto del disco inferiore si ha la separazione di teste e corpi;
 \item il disco con i corpi viene alloggiato sotto la tramoggia e fatto ruotare fino al completo riempimento dei corpi (già al primo passaggio i corpi dovrebbero essere pieni, ma si possono completare più giri per colmare eventuali carenze, nel caso di polveri con scarsa scorrevolezza);
 \item il disco delle teste è riaccoppiato con quello dei corpi, quindi un pistone applica una forza sul disco che provoca la chiusura delle capsule.
\end{enumerate}
La velocità di rotazione del disco è particolarmente importante: velocità maggiori portano ad un riempimento minore (in peso, il volume è costante essendo il riempimento volumetrico) ma maggiore variabilità.
La minor variabilità di riempimento capsula-capsula è data dalle minime velocità di rotazione del disco, che però rendono il processo più lento.

I parametri di processo da controllare contemplano:
\begin{itemize}
 \item il disco contenente i corpi deve essere piatto per evitare differenze volumetriche da una zona all'altra;
 \item la tramoggia di carico deve essere posiziona correttamente per evitare un caricamento difforme;
 \item il livello di polvere nella tramoggia di carico non dovrebbe variare eccessivamente, in quanto la pressione di polvere sovrastante influisce sulla ripartizione;
 \item la polvere deve essere dotata di idonee proprietà di scorrevolezza, se necessario può essere considerato in fase di formulazione l'uso di glidanti e diluenti.
\end{itemize}

Polveri con ottime proprietà di flusso come pellet e granulati possono essere ripartiti con ottima riproducibilità con questo metodo.
In tal caso è opportuno rimuovere la coclea di caricamento (che altrimenti potrebbe provocare la rottura del materiale).
Inoltre, in questo caso, eseguire più rotazioni complete è sconsigliato in quanto inutile e possibile causa di danneggiamento dei granuli/pellets.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-riempimento-coclea2.png}
 % capsule-riempimento-coclea2.png: 748x200 pixel, 72dpi, 26.38x7.05 cm, bb=0 0 748 200
 \caption{Foto di un apparato di riempimento a coclea.}
 \label{fig:capsule-coclea-foto}
\end{figure}

Il riempimento è volumetrico, dipendente dal volume del corpo e semiautomatico: l'operatore si occupa del caricamento delle capsule e dello spostamento dei dischi.

\subsubsection{Metodo a vibrazioni}
Questa apparecchiatura (schema in figura \ref{fig:capsule-vibrazione}) è simile a una comprimitrice rotativa, ed è totalmente automatica.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-riempimento-vibrazione.png}
 % capsule-riempimento-vibrazione.png: 927x428 pixel, 72dpi, 32.70x15.10 cm, bb=0 0 927 428
 \caption{Schema del riempimento delle capsule col metodo a vibrazione.}
 \label{fig:capsule-vibrazione}
\end{figure}

I corpi delle capsule sono alloggiati in una matrice di altezza maggiore di quella dei corpi stessi, quindi riempiti volumetricamente per il passaggio della matrice contenente il corpo sotto un contenitore di polvere.
Il caricamento  è forzato da un vibratore meccanico.

Un pistone comprime parzialmente la polvere all'interno della matrice, quindi un perno posto al di sotto della capsula ne misura il peso.
In funzione della massa di polvere presente il perno si solleva di un'altezza variabile per permettere una maggiore o minore rasatura di polvere da parte della scarpa.
Mediante questo controllo interno si ottiene una maggiore uniformità tra le masse di polvere caricata.
Il corpo della capsula è quindi spinto contro la testa per la chiusura finale.

Questo metodo è particolarmente idoneo per polveri con scarse caratteristiche di scorrevolezza, in quanto eventuali lievi carenze di polvere dovute al riempimento incompleto dei corpi sono corrette in fase di controllo del peso (mediante minore o nulla rasatura successiva).

\subsubsection{Metodo a stelo}
Un metodo indipendente dal volume della capsula è il cosiddetto ``stelo'' (schema in figura \ref{fig:capsule-stelo}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-riempimento-stelo.png}
 % capsule-riempimento-stelo.png: 978x408 pixel, 72dpi, 34.50x14.39 cm, bb=0 0 978 408
 \caption{Schema di un apparato di riempimento a stelo.}
 \label{fig:capsule-stelo}
\end{figure}

All'interno di opportune matrici sono creati dei compatti (simili a quelli di una comprimitrice rotativa priva di punzone inferiore).
Il compatto creato ha consistenza idonea per poter essere trasferito nel corpo della capsula.
Viene eseguito mediante rasatore un controllo del peso della capsula, mentre il riempimento iniziale della matrice è volumetrico.

I compatti trasferiti nel corpo possono avere volume diverso (minore) della capacità nominale della capsula.

\subsubsection{Metodo a tubetto}
Una delle tecniche di riempimento più diffuse è costituita dal dosatore a tubetti (schema in fig. \ref{fig:capsule-tubetto}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-riempimento-tubetto.png}
 % capsule-riempimento-tubetto.png: 647x685 pixel, 96dpi, 17.12x18.12 cm, bb=0 0 485 514
 \caption{Schema di riempimento a tubetto.}
 \label{fig:capsule-tubetto}
\end{figure}

Vengono formati dei compatti per discesa del tubetto nel letto di polvere.
Il volume di polvere all'interno del tubetto è definito dalla posizione iniziale del pistone mobile all'interno del tubetto.
Il tubetto scende nel letto di polvere fino al fondo, quindi viene formato un compatto (detto anche ``carota'') per azione del pistone.

L'apparato ruota quindi di 180\textdegree\ e la carota è inserita nel corpo della capsula mediante discesa del pistone.
Contemporaneamente l'altro braccio effettua il riempimento del tubetto nella stazione di caricamento.

\subsubsection{Metodo gravitazionale a camera di dosaggio}
Questo metodo, idoneo per il riempimento con pellets o polveri con buone caratteristiche di scorrevolezza, sfrutta il riempimento di una camera di dosaggio per determinare la quantità di povere (o pellets) con cui riempire i corpi delle capsule.

Nello schema in figura \ref{fig:capsule-riempimento-pellets} il riempimento contempla due stazioni di caricamento (per un sistema di cronoidi) in modo che precise quantità di entrambi i pellets siano caricate nel corpo della capsula.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-riempimento-pellets.png}
 % capsule-riempimento-pellets.png: 666x668 pixel, 72dpi, 23.50x23.57 cm, bb=0 0 666 668
 \caption{Riempimento di capsule con pellets.}
 \label{fig:capsule-riempimento-pellets}
\end{figure}

Il riempimento è volumetrico per caduta di polvere o pellets nella camera delimitata dal pistone di dosaggio e dalle pareti del cilindro di dosaggio.

\subsubsection{Formulazione polveri}
La formulazione di polveri per il riempimento di capsule dure dipende strettamente dal tipo di macchinario che si intende impiegare per il riempimento delle capsule.
In alcuni casi (es. coclea) sono necessarie polveri \textit{free flowing}, in altre è necessaria la formazione di compatti coerenti.
Nel primo caso saranno opportuni eccipienti che migliorino la scorrevolezza, nel secondo la compattazione.

\subsubsection{Riempimento con liquidi e semisolidi}
Spesso quando si devono formulare sostanze molto tossiche si preferisce formularle in fasi liquide per evitare le criticità correlate all'\textit{handling} di polveri, come la volatilità e quindi la contaminazione ambientale e la \textit{cross-contamination}.
Forme liquide forniscono anche una miglior uniformità di distribuzione.% e possono essere particolarmente utili per l'allestimento di forme di dosaggio contenenti attivi potenti
Infine soluzioni sospensioni e semisolidi permettono una miglior protezione dall'ossidazione.

L'impiego di liquidi o semisolidi rende talvolta necessaria la sigillatura delle capsule chiuse per evitare la fuoriuscita di materiale, ma se possibile si preferisce evitarla mediante l'impiego di sostanze tissotropiche.

\subsection{Capsule molli}
Le capsule molli, rispetto a quelle dure, presentano un involucro più spesso e continuo, che può assumere varie forme.
L'altra sostanziale differenza con le capsule dure risiede nel fatto che in questo caso formazione dell'opercolo e suo riempimento sono operazioni che avvengono in contemporanea.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-molli.png}
 % capsule-molli.png: 408x304 pixel, 72dpi, 14.39x10.72 cm, bb=0 0 408 304
 \caption{Diversi tipi di capsule molli.}
 \label{fig:capsule molli}
\end{figure}

Le capsule di gelatina molle sono una forma farmaceutica in crescita negli ultimi anni, in seguito alla scadenza del brevetto Scherer, in quanto consentono di veicolare attivi già in soluzione.
Ciò costituisce un indubbio vantaggio per attivi che hanno nel passaggio in soluzione lo step limitante l'assorbimento.

\subsubsection{Materiali}
La formulazione dell'involucro è sostanzialmente analoga a quella delle capsule dure (gelatina, conservanti, plasticizzanti, opacizzanti e coloranti) con l'unica differenza della presenza (opzionale) di aromatizzanti, a causa del maggior spessore dell'involucro.

Per quanto riguarda le capsule molli la gelatina è ancora l'unica materia prima disponibile per la la realizzazione dell'involucro.

\subsubsection{Forme}
Ne esistono di diverse forme, le più comuni sono rotonde ovali e oblunge, mentre tubi e suppositori sono riservati a somministrazioni diverse dalla orale (ovvero rettale e vaginale).

Forme speciali trovano spazio solo in ambito alimentare.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-molli-forme.png}
 % capsule-molli-forme.png: 396x199 pixel, 72dpi, 13.97x7.02 cm, bb=0 0 396 199
 \caption{Diverse forme di capsule molli.}
 \label{fig:capsule-molli-forme}
\end{figure}

\subsubsection{Produzione}
\label{Capsule-molli-produzione}
Lo schema di produzione classico è quello brevettato da Scherer nel 1933 che ha garantito all'omonima azienda di operare in regime di monopolio fino alla scadenza dell'ultima protezione brevettuale correlata, negli anni Novanta.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-molli-schema.png}
 % capsule-molli-schema.png: 853x1027 pixel, 72dpi, 30.09x36.23 cm, bb=0 0 853 1027
 \caption{Schema di produzione di capsule molli}
 \label{fig:capsule-molli-schema}
\end{figure}

La produzione di capsule molli (figura \ref{fig:capsule-molli-schema}) avviene in un unica fase ma si articola in diverse parti:
\begin{itemize}
 \item formatura degli involucri;
 \item iniezione del contenuto (liquido o semisolido);
 \item chiusura;
 \item essiccamento.
\end{itemize}

I due film che costituiranno le due pareti della capsula molle sono preparati a partire da una soluzione di gelatina depositata su un rullo metallico caldo che forma istantaneamente un film di gelatina molto viscoso il cui spessore è misurato prima di essere veicolato verso il centro dell'apparecchiatura.
I due film ricoprono quindi dei rulli (destro e sinistro) con delle matrici che, prima delle chiusura, sono riempite con il liquido che provoca l'espansione del film all'interno dello stampo.
Le capsule chiuse sono separata dai film, ora uniti, e sono convogliate su dei nastri verso il tunnel di essiccamento.

Per il dosaggio dei liquidi si ricorre ad un pistone dosatore (figura \ref{fig:capsule-molli-pistone}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-molli-pistone.png}
 % capsule-molli-pistone.png: 284x229 pixel, 72dpi, 10.02x8.08 cm, bb=0 0 284 229
 \caption{Pistone dosatore per il riempimento di capsule molli.}
 \label{fig:capsule-molli-pistone}
\end{figure}

Sui rulli sono presenti in parallelo diversi alveoli e diversi pistoni dosatori.

\subsubsection{Riempimento}
Il riempimento di capsule in gelatina molle può essere effettuato con:
\begin{itemize}
 \item API liquido (raro);
 \item soluzioni;
 \item emulsioni;
 \item sospensioni.
\end{itemize}

Il liquido di riempimento deve avere caratteristiche quali:
\begin{itemize}
 \item pH $2,5$ -- $7,5$ (per evitare reazione con la gelatina);
 \item liquidi immiscibili con acqua (oli);
 \item liquidi miscibili con acqua (PEG 400/600).
\end{itemize}

Non possono essere usati acqua (oltre il 5\%) alcooli a basso PM e aldeidi (reticolazione con gelatina, come per le capsule rigide).

\subsubsection{Metodo a bolla}
Un metodo alternativo al processo Scherer per la produzione di capsule molli è il ``bubble method'' che forma in un unico passaggio gli opercoli di gelatina riempiti (cfr. figura \ref{fig:capsule-molli-bubble})
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/capsule-molli-bubble.png}
 % capsule-molli-bubble.png: 653x261 pixel, 72dpi, 23.04x9.21 cm, bb=0 0 653 261
 \caption{Metodo di produzione con metodo a bolla.}
 \label{fig:capsule-molli-bubble}
\end{figure}

\section{Bustine}
Le bustine sono una forma di confezionamento primario che può anche costituire una forma di dosaggio.

Possono essere riempite con polveri, granulati, pellets, liquidi e semisolidi, anche se sono più diffuse per granulati e pellets.

Il sacchetto può essere semplice, doppio o multiplo.

Sono realizzate per termosaldatura con apparecchiature dedicate.

\section{Pastiglie e paste}
\begin{Farmacopea}{Forme Farmaceutiche -- Preparazioni oromucosali}
Le pastiglie e le paste sono preparazioni solide, a dose
unica, destinate ad essere succhiate per ottenere, di
 buccale e nella gola.
solito, un effetto locale nella cavità
Contengono una o più
 sostanze attive, usualmente in
una base aromatizzata e dolcificata, e sono destinate a
disciogliersi o disaggregarsi lentamente nella bocca
quando vengono succhiate.
Le pastiglie sono saccaroliti solidi preparati con
stampi. Le paste sono gomme morbide, elastiche preparate con stampi da miscele contenenti polimeri naturali
o sintetici e dolcificanti.
\end{Farmacopea}

\subsection{Preparazione}
La preparazione può avvenire:
\begin{itemize}
 \item a caldo (più diffusa);
 \item a freddo.
\end{itemize}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/caramelle-stampa.png}
 % caramelle-stampa.png: 256x240 pixel, 72dpi, 9.03x8.47 cm, bb=0 0 256 240
 \caption{Stampo rotativo di pastiglie.}
 \label{fig:pastiglie-stampo}
\end{figure}

\subsubsection{A freddo}
La preparazione a freddo è sostanzialmente riservata ad API termolabili.

Formulate a partire da API e zuccheri finemente polverizzati con l'aggiunta di mucillagine di gomma.
Si impastano in una massa plastica di cui si forma una filone successivamente tagliato mediante uno stampo che taglia e modella le pastiglie.

La produzione termina con l'essiccamento per rimuovere l'acqua dalla mucillagine (temperatura ca. 40\celsius~fino ad avere un prodotto con umidità residua dell'1\%).

\subsubsection{A caldo}
Metodo di produzione più diffuso.

Si parte da una soluzione concentrata di zucchero, quindi si aggiunge l'attivo  (a circa 100\celsius), quindi si forma un impasto a caldo per disperdere o sciogliere l'API.
La massa è quindi lavorata fino alla formazione di un filone caldo che viene quindi modellato e tagliato all'interno di idonei stampi.

La produzione termina con il raffreddamento, in questo caso non è previsto l'essiccamento.

\chapter{Forme Farmaceutiche Semisolide}
La gran parte delle forme farmaceutiche semisolide oggi in commercio sono per uso topico-locale, in quanto esse consentono di limitare l'azione del farmaco all'area interessata.
Allo stesso tempo, qualora sia desiderabile un assorbimento sistemico con una forma farmaceutica per uso esterno sono più indicati i cerotti transdermici.

\section{Classificazione formulazioni semisolide}
Nelle forme farmaceutiche semisolide per uso topico gli eccipienti hanno un ruolo coadiuvante l'azione dell'attivo e, pertanto, sono estremamente importanti.

Sotto il nome complessivo di semisolidi sono raggruppate forme farmaceutiche molto diverse tra loro.
In particolare i principali semisolidi presenti in Farmacopea sono:
\begin{itemize}
 \item unguenti;
 \item creme;
 \item gel;
 \item paste.
\end{itemize}

Per ciascuna monografia la Farmacopea definisce le caratteristiche reologiche, in quanto i semisolidi in alcune condizioni possono comportarsi come solidi, in altre come liquidi.
Si tratta generalmente di sistemi viscoelastici non newtoniani, in particolare dilatanti nel caso delle paste e pseudoplastici per unguenti, creme e gel.

La classificazione dei semisolidi è determinata principalmente dalla loro struttura, la quale a sua volta dipende dalla composizione quali-quantitativa.
Ad esempio la presenza di emulsionanti e di una fase acquosa ed una oleosa darà un'emulsione quindi una crema, gli agenti gelificanti daranno gel e così via.

Un aspetto cruciale nella produzione e nell'uso di semisolidi è il rischio di contaminazione microbica.

Dal punto di vista strutturale i semisolidi sono composti da  una base semplice o composta in cui sono sciolti o dispersi uno o più principi attivi.
Tale base può essere caratterizzata dalla sua origine (naturale o sintetica) dal numero di fasi presenti (una o più), dalle proprietà idrofile o lipofile e dalla presenza di eccipienti quali antimicrobici, antiossidanti, stabilizzanti etc.

Le classi di semisolidi iscritte in Farmacopea Europea possono essere riassunte come illustrato in tabella \ref{tabella-semisolidi}.
\begin{table}
\centering
\begin{tabular}{ccp{5.75cm}}
Categoria & Tipo & \multicolumn{1}{c}{Sistema fisico} \B \\
\hline
\T
\multirow{8}{*}{Unguenti}
 & \multirow{3}{*}{Idrofobi}		& Monofasi lipofile che possono  assorbire solo piccole quantità di acqua \\
 & \multirow{3}{*}{Emulsionanti l'acqua} & Monofasi lipofile + emulsionante A/O; possono assorbire grandi quantità di acqua\\
 & \multirow{2}{*}{Idrofili}		& Monofasi idrofile, miscibili con acqua\B \\
\hline \T
\multirow{4}{*}{Creme}
 & \multirow{2}{*}{Idrofobe} & Emulsioni semisolide A/O (fase continua oleosa)\\
 & \multirow{2}{*}{Idrofile} & Emulsioni semisolide O/A (fase continua acquosa)\B \\
\hline \T
\multirow{2}{*}{Gel}
 & Idrofili (idrogeli) & Soluzione idrofila gelificata\\
 & Idrofobi (oleogeli) & Soluzione lipofila gelificata\B \\
\hline \T
\multirow{3}{*}{Paste}
 & \multirow{3}{*}{Idrofobe o idrofile} & Preparazioni semisolide che contengono solidi in grandi proporzioni (20 -- 50\%)
 \end{tabular}
\caption{Riassunto della classificazione di Farmacopea dei semisolidi.}
\label{tabella-semisolidi}
\end{table}

\subsection{Paste}
\PE{Dosage forms}{Pastes are semi-solid preparations for cutaneous application containing large proportions of solids finely dispersed in the basis.}
Le paste hanno una notevole quantità di solidi dispersi nel sistema (oltre il 20\%), per questa ragione mostrano un comportamento dilatante, ovvero aumentano la loro viscosità in funzione dello sforzo di taglio.
Vengono generalmente preparate come galinici in farmacia, e hanno generalmente azione protettiva, mentre dal punto di vista industriale sono molto poco presenti (anche a causa delle difficoltà tecniche che comporta l'handling di fluidi dilatanti).

\subsection{Unguenti}
\PE{Dosage forms}{An ointment consists of a single-phase basis in which solids or liquids may be dispersed.}

Caratteristica principale degli unguenti è quella di essere formati da una fase unica, che può essere sia idrofila che lipofila.
Al loro interno possono essere dispersi API solidi o liquidi.

In particolare si distinguono:
\subsubsection{Unguenti idrofobi}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Hydrophobic ointments can absorb only small amounts of water. Typical bases used for their formulation are hard, liquid and light liquid paraffins, vegetable oils, animal fats, synthetic glycerides, waxes and liquid polyalkylsiloxanes.
\end{PhEur}

\subsubsection{Unguenti idrofili}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Hydrophilic ointments are preparations having bases that are miscible with water. The bases usually consist of mixtures of liquid and solid macrogols (polyethylene glycols). They may contain appropriate amounts of water.
\end{PhEur}

\subsubsection{Unguenti emulsionanti l'acqua}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Water-emulsifying ointments can absorb larger amounts of water and thereby produce water-in-oil or oil-in-water emulsions depending on the nature of the emulsifiers: water-in-oil emulsifying agents such as wool alcohols, sorbitan esters, monoglycerides and fatty alcohols, or oil-in-water emulsifying agents such as sulphated fatty alcohols, polysorbates, macrogol cetostearyl ether or esters of fatty acids with macrogols may be used for this purpose. Their bases are those of the hydrophobic ointments.
\end{PhEur}

Questi unguenti, costituiti da una monofase lipofila, contengono un emulsionante in genere del tipo ``acqua in olio''\footnote{Ovvero un tensioattivo con HLB compreso tra 4 ed 8.} che ne conferisce la capacità di assorbire acqua.
Non contengono acqua in seguito alla produzione ma possono assorbire l'acqua presente sulla cute del paziente, oppure possono essere impiegati come base per le preparazioni galeniche (permettono, infatti, di veicolare facilmente soluzioni acquose di attivi in unguenti).

\subsubsection{Struttura}
Gli unguenti hanno una struttura base formata da una matrice tridimensionale costituita da:
\begin{itemize}
 \item[idrofobi] idrocarburi lineari (vaseline etc), polimeri siliconici;
 \item[idrofili] plietilenglicoli (PEG)\footnote{Poco diffusi a causa dell'attività irritante sulla cute.}.
\end{itemize}

Le caratteristiche reologiche sono modulate dall'aggiunta di sostanze liquide compatibili con la matrice, in particolare in funzione di una riduzione della viscosità della matrice (es. aggingendo paraffina liquida alla vaselina, siliconi liquidi ai polimeri siliconici e PEG a basso peso molecolare a unguenti a base di polietilenglicoli).

Inoltre per stabilizzare l'unguento (ovvero evitare la separazione della fase liquida) e avere shelf-life idonee (da 2--3 fino a 5 anni) è necessario stabilizzare la struttura con sostanze ramificate affini alla base.
L'azione degli stabilizzanti (cera microcristallina o siliconi ramificati) è data dalla creazione o stabilizzazione della una rete tridimensionale che conferisce le proprietà semisolide.

La separazione di fase va evitata sia per ragioni reologiche sia per rischi terapeutici connessi alla ridistribuzione dell'attivo disperso nella fase liquida o solida.

\subsubsection{Formulazione}
Un riassunto delle caratteristiche formulative è riportato in tabella \ref{tab:eccipienti-unguenti}.
\begin{table}
 \begin{center}
\begin{tabular}{p{2.3cm}p{3cm}p{3cm}p{2.3cm}}
\multicolumn{1}{c}{\multirow{2}{*}{Funzione}} &
\multicolumn{1}{c}{\multirow{2}{*}{Idrofobi}} &
\multicolumn{1}{p{3cm}}{\centering Emulsionanti l'acqua} &
\multicolumn{1}{c}{\multirow{2}{*}{Idrofili}} \B \\
\hline\hline \T
Matrice			& Paraffina, vaseline, simeticone, dimeticone & Paraffina, vaseline, simeticone, dimeticone & PEG 900-20000 \B \\ \hline \T
Modulatore consistenza	& Paraffina liquida, ciclometicone & Paraffina liquida, ciclometicone & PEG 200-600 \B \\ \hline \T
Emulsionante		& n.a. & HLB 4--7 (A/O) HLB 8--16 (O/A) & n.a.\B \\ \hline \T
Stabilizzante		& Cera microcristallina, cera bianca & Cera microcistallina & PEG alchil eteri/esteri
 \end{tabular}
 \end{center}
\caption{Eccipienti tipici negli unguenti.}
\label{tab:eccipienti-unguenti}
\end{table}

\subsubsection{Vantaggi e svantaggi}
Gli unguenti esteticamente sono poco appetibili, danno la sensazione di unto sulla pelle oltre a sporcare i vestiti ed essere difficili da rimuovere.
Essi sono tuttavia particolarmente efficaci grazie al loro effetto occlusivo sulla cute che può favorire l'assorbimento dell'attivo.
Frequentemente per uno stesso principio attivo sono disponibili diverse forme farmaceutiche semisolide.
Ciò consente, ad esempio, al dermatologo di iniziare la terapia con un unguento (più efficace e in tempi più brevi, ma meno accettabile), quindi proseguire la terapia con un gel o una crema.

\subsection{Gel}
 \begin{PhEur}{Dosage forms}
Gels consist of liquids gelled by means of suitable gelling agents.
\end{PhEur}

I gel, come gli unguenti, sono sistemi monofasici, ma a differenza di questi ultimi, sono prodotti per gelificazione di soluzioni alle quali sono aggiunte piccole quantità di agenti gelificanti.
Su base microstrutturale possono essere anche considerati come sistemi costituiti da due fasi interpenetranti, l'una costituita dal solvente, l'altra dalla fase colloidale dispersa (organica o inorganica).

\paragraph{Gel lipofili o lipogel}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Lipophilic gels (oleogels) are preparations whose bases usually consist of liquid paraffin with polyethylene or fatty oils gelled with colloidal silica or aluminium or zinc soaps.
\end{PhEur}

\paragraph{Gel idrofili o idrogel}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Hydrophilic gels (hydrogels) are preparations whose bases usually consist of water, glycerol or propylene glycol gelled with suitable gelling agents such as starch, cellulose derivatives, carbomers and magnesium-aluminium silicates.  
\end{PhEur}

\subsubsection{Agenti gelificanti}
Gli agenti gelificanti inorganici sono più antichi ma oggi meno diffusi in quanto i gelificanti organici polimerici danno prodotti più stabili ed esteticamente gradevoli.
Tutti i gel di nuova formulazione adottano pertanto gelificanti organici, ma sono ancora disponibili in commercio prodotti gelificati con agenti inorganici.

In ogni caso il colloide disperso crea una rete tridimensionale su base elettrostatica o sterica che limita la mobilità del solvente conferendo le proprietà semisolide al gel.

\paragraph{Gel inorganici}
I gel inorganici sono formati dalla dispersione di particelle di solidi, flocculate e solvatate.
I più diffusi erano silici microcristalline (\ce{SiO2}) e silicati di magnesio e alluminio.
In percentuali del 5\%--7\% rispetto al solvente formano strutture a ``castello di carte'' \en{house of cards}.

Tali strutture non sono particolarmente resistenti alle sollecitazioni meccaniche, ma la formazione del gel è reversibile.
Ciò significa che in seguito ad agitazione possono diventare liquidi, ma dopo pochi minuti tornano spontaneamente a formare dei gel.

\paragraph{Gel organici}
I gel organici sono formati dalla dispersione di grandi molecole solvatate di natura polimerica.
I meccanismi con cui avviene la formazione della struttura tridimensionale prevedono legami ad idrogeno, crosslink e, sopratutto \textit{molecular entanglement}. (aggrovigliamento molecolare)

Sono polisaccaridi (derivati della cellulosa), carbossivinilpolimeri (derivati dell'acido acrilico) o PEG (più idonei per gel lipofili).

Il polimero estende diversamente le proprie catene in funzione del grado di solvatazione, ovvero in base alla compatibilità col solvente.

Ad esempio un carbossivinilpolimero aggiunto in acqua a pH neutro presenta i carbossili protonati, pertanto è poco polare e avrà le catene polimeriche ``raggomitolate''.
Aggiungendo soda gli acidi si deprotonano la molecola più idrofila e solubile.
Le catene del polimero potranno così distendersi e fungere da viscosizzante.

\subsubsection{Stabilità}
Diversi fattori possono alterare la stabilità della struttura gelificata, tra cui:
\begin{description}
 \item[elettroliti] presenti possono competere con il sistema disperso nel formare legami con l'acqua;
 \item[pH]  è fondamentale sia nei gel inorganici sia nei gel organici formati da acidi o basi deboli;
 \item[alcoli, glicoli] spesso presenti nella formulazione per sciogliere l'attivo (alcooli) o per ritardare l'evaporazione dell'acqua e per il loro effetto emolliente (glicoli) ma alterano la polarità del solvente (es. acqua) e possono influire sull'interazione col gelificante;
 \item[temperatura] in genere a temperature elevate la struttura tridimensionale ordinata viene meno in quanto le molecole possiedono un energia tale da rompere i legami deboli;
 \item[stress meccanico] che induce una rottura reversibile della struttura, e permette la ripartizione del prodotto nei tubetti e la successiva estrusione da parte del paziente.
\end{description}

\subsubsection{Formulazione}
Un riassunto delle caratteristiche formulative è riportato in tabella \ref{tab:eccipienti-gel}.
\begin{table}
\centering
\begin{threeparttable}
  \begin{tabular}{p{3cm}p{4cm}p{4cm}}
  \multicolumn{1}{c}{Funzione} &
  \multicolumn{1}{c}{Idrofili} &
  \multicolumn{1}{c}{Idrofobi} \B \\
  \hline\hline \T
  
  Solvente			&  Acqua depurata, etanolo, isopropanolo sorbitolo glicerina, glicol propilenico 
& Paraffina liquida, trigliceridi a catena media, esteri di acidi grassi (decile oleato, cetearil ottanoato, isopropil miristato e palmitato, ottil dodecanolo)
 \B \\ \hline \T
  Agente gelificante organico	& Gomme naturali,\tnote{1} carbossivinilpolimeri,  polycarbophil, Copolimero POE-POP, cellulosici\tnote{2}
 & Polietilene, etilcellulosa
 \B \\ \hline \T
  Agente gelificante inorganico	& Bentonite, silicati Al-Mg, silice colloidale 
 & Silice colloidale idrofobica alluminio-, calcio-, zinco-stearato
 \B \\ \hline \T
  Neutralizzante			& Sodio idrossido, ammine organiche (trietanolammina) 
 & n.a. \B \\ \hline \T
 \end{tabular}
 
 \begin{tablenotes}
  \item [1] alginati, carragenine, pectine, gomma xantana\dots
  \item [2] metilcellulosa, carbossimetilcellulosa (CMC) di sodio, idrossietilcellulosa (HEC), idrossipropilcellulosa (HPC)\dots
 \end{tablenotes}
\end{threeparttable}

\caption{Eccipienti tipici nei gel.}
\label{tab:eccipienti-gel}
\end{table}

\subsection{Creme}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Creams are multiphase preparations consisting of a lipophilic phase and an aqueous phase.
\end{PhEur}

Le creme sono i sistemi semisolidi più versatili e sono costituite da due fasi emulsionate in cui è disciolto o sospeso l'attivo.

Sono preparazioni bifasiche (fase acquosa + fase lipofila) emulsionate l'una nell'altra (A/O oppure O/A o multipli).
Per conferire le proprietà semisolide alla crema si agisce sulla fase continua, aumentandone la viscosità.

\subsubsection{Creme idrofobe}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Lipophilic creams have as the continuous phase the lipophilic phase. They contain water-in-oil emulsifying agents such as wool alcohols, sorbitan esters and monoglycerides.
\end{PhEur}
Le creme idrofobe sono emulsioni acqua in olio nelle quali l'aumento di viscosità della fase esterna è ottenuto, analogamente agli unguenti, mediante matrici tridimensionali (idrcarburiche o polimeriche).

Una crema idrofoba tipo è formata da una matrice semisolida lipofila, da un modulatore di consistenza e da uno stabilizzatore nella fase esterna, da un emulsionante a/o (HLB 4--8) che si dispone all'interfaccia e da una fase interna con acqua depurata.

L'acqua emulsionata, tuttavia, conferisce alle creme idrofobe proprietà sensibilmente diverse rispetto agli unguenti sia in termini di consistenza che di aspetto.

\subsubsection{Creme idrofile}
\begin{PhEur}{Dosage forms}
Hydrophilic creams have as the continuous phase the aqueous phase. They contain oil-in-water emulsifying agents such as sodium or trolamine soaps, sulphated fatty alcohols, polysorbates and polyoxyl fatty acid and fatty alcohol esters combined, if necessary, with water-in-oil emulsifying agents.
\end{PhEur}

Le creme idrofile sono emulsioni olio in acqua.
In questo caso l'aumento di viscosità della fase continua può essere ottenuto in diversi modi (anche in combinazione), tra cui:
\begin{itemize}
 \item formazione di strutture bilamellari gel o liquido-cristalline;
 \item gelificazione della fase esterna;
 \item uso di tensioattivi-gelificanti, ovvero particolari eccipienti che fungono sia da tensioattivi che gelificanti della fase acquosa.
\end{itemize}

La composizione tipo è formata dai componenti lipofili della fase interna (emollienti, veicolanti etc), da un tensioattivo O/A (HLB 8--16) all'interfaccia e acqua con conservanti nella fase esterna oltre a gelificanti o sistemi gel/liquido-cristallini (\C{16}--\C{18}).

\subsubsection{Fase gel/liquido-cristallina}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/creme-oa-viscosizzanti.png}
 % creme-oa-viscosizzanti.png: 730x612 pixel, 72dpi, 25.75x21.59 cm, bb=0 0 730 612
 \caption{Strutture dei fattori di consistenza per la formazione di sistemi bilamellari gel e/o liquido-cristalline.}
 \label{fig:creme-oa-gelcristallini}
\end{figure}

Gli alcooli e gli acidi grassi \C{16} e \C{18}\footnote{Alcol \C{16} e \C{18} sono rispettivamente alcol cetilico e stearilico mentre gli acidi sono palmitico e stearico. Miscele di alcoli \C{16} e \C{18} sono dette alcol cetostearilico.} e i monoesteri del glicerolo possono formare in acqua strutture particolari ovvero gel o liquidi cristallini (figura \ref{fig:creme-oa-gelcristallini2}).

La temperatura determina la conformazione di tali sistemi, in particolare esiste una temperatura di ordine-disordine al di sotto della quale si ha un aumento di viscosità e la formazione di gel.
Tale temperatura è di circa 40--50\celsius, il che significa che a temperatura ambiente tali strutture siano in forma gel.
\`{E} cruciale per la formazione di tali strutture ordinate che le teste delle molecole siano idrofile.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/creme-oa-gelcristalline.png}
 % creme-oa-gelcristalline.png: 719x734 pixel, 72dpi, 25.36x25.89 cm, bb=0 0 719 734
 \caption{Strutture generate in acqua dalle molecole in tabella \ref{fig:creme-oa-gelcristallini}.}
 \label{fig:creme-oa-gelcristallini2}
\end{figure}

Nelle creme O/A, poi, è sempre presente un tensioattivo che mantiene l'emulsione. Tale tensioattivo è sempre in eccesso rispetto alla quantità minima necessaria per formare le micelle di olio, e pertanto va a interagire coi sistemi bilamellari formando strutture più complesse che legano parte dell'acqua residua, stabilizzano e viscosizzano ulteriormente il sistema (cfr. figura \ref{fig:creme-oa-bilamelle-tesioattivo}).

L'acqua coordinata dalle strutture in figura \ref{fig:creme-oa-bilamelle-tesioattivo} è detta interlamellare, mentre l'acqua esterna è ``libera''.
La differenza tra le due è importante in quanto l'acqua libera può evaporare in seguito all'applicazione della crema, mentre l'acqua bilamellare si libera solo in seguito alla rottura delle strutture liquido-cristalline.
L'analisi dell'acqua libera e legata può essere effettuata mediante analisi termica.
Il rapporto tra acqua libera ed acqua legata non è solo funzione della composizione ma anche del sistema di produzione, della conservazione etc.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/creme-oa-gelcristalline+surfactant.png}
 % creme-oa-gelcristalline+surfactant.png: 594x562 pixel, 72dpi, 20.95x19.83 cm, bb=0 0 594 562
 \caption{Bilamelle in presenza di tensioattivo in una crema O/A.}
 \label{fig:creme-oa-bilamelle-tesioattivo}
\end{figure}

\subsubsection{Tensioattivi gelificanti}
I tensioattivi gelificanti sono molecole che uniscono proprietà tensioattive e gelificanti grazie alla presenza nella molecola di gruppi emulsionanti e di polimeri gelificanti.

Sono formati da una parte idrofoba formata da alchil-acrilati che si dispone all'interfaccia e da lunghe catene polimeriche di acrilati idrofili che gelificano la fase acquosa continua (cfr. figura \ref{fig:creme-oa-copolimeri}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/creme-oa-copolimeri.png}
 % creme-oa-copolimeri.png: 746x635 pixel, 72dpi, 26.32x22.40 cm, bb=
 \caption{Tensioattivi-gelificanti in una crema O/A.}
 \label{fig:creme-oa-copolimeri}
\end{figure}

Essi permettono di ottenere creme idrofile stabili fino al 70\% di fase oleosa.

% No dai, non oggi...
% \subsubsection{Formulazione}

\subsection{Veicolazione dell'attivo}
Gli API possono essere veicolati nei semisolidi in soluzione o, più spesso, come dispersioni.

\subsubsection{API in soluzione}
Nel caso delle soluzioni è necessario prestare attenzione al coefficiente di ripartizione, specie per sistemi bifasici come le creme.
Il rischio degli attivi in soluzione è dato dalla possibilità di cristallizzazione dell'attivo (la cui solubilità varia in funzione della temperatura, anche durante il trasporto, o per evaporazione dell'acqua).
Si cerca pertanto di rimanere lontani dalla concentrazione di saturazione dell'attivo.

\subsubsection{API dispersi}
Per gli attivi dispersi sono cruciali le dimensioni della polvere di attivo.
Per evitare di irritare la cute e per favorire l'assorbimento, infatti, l'ideale è ricorrere ad API micronizzati o, comunque, con particle size inferiore a 20--30\micm.
Nel caso degli attivi dispersi si ha la saturazione delle fasi (per quanto esso sia poco solubile).
Tale saturazione favorisce l'assorbimento in quanto l'attivo saturo è rilasciato facilmente dal sistema (e successivamente ri-saturato dalle particelle dispere).

\section{Produzione di semisolidi}
La produzione dei semisolidi parte dalla fabbricazione dell'intermedio (detto ``sfuso''), seguono la ripartizione e il confezionamento.

Come sempre nella fabbricazione dei medicinali le caratteristiche fondamentali sono l'assicurazione di qualità, la riproducibilità (attraverso la convalida), la sicurezza (nei confronti dell'ambiente e del personale) e l'economicità.

\subsection{Produzione sfuso}
Parametri cruciali che determinano i metodi di produzione dello sfuso sono:
\begin{itemize}
 \item la scala operativa (laboratorio, pilota, industriale);
 \item tipologia di semisolido (unguento, crema, gel o pasta).
\end{itemize}

I principali tipi di semisolidi prodotti a livello industriale sono:
\begin{itemize}
 \item unguenti idrofobi;
 \item creme idrofile (o/a);
 \item creme idrofobe (a/o);
 \item gel idrofili.
\end{itemize}

Le classi mancanti sono raramente presenti a livello industriale in quanto oggetto di problematiche (es. gli unguenti idrofili, come detto, poco diffusi per l'irritazione indotta dai PEG).

\subsubsection{Scala di produzione}
Dal punto di vista della scala di produzione si distinguono:
\begin{description}
 \item[laboratorio] tipicamente tra 100\si{\g} e 5\si{\kg}, non necessariamente simula gli apparati industriali. Utile a livello formulativo.
 \item[pilota] simula su scala ridotta (5--100\si{\kg}) la realtà industriale; in particolare per essere conforme alle norme EMA il pilota deve essere in rapporto 1:10 con le dimensioni industriali.\footnote{Un pilota riconosciuto come tale dall'agenzia regolatoria, ovvero in scala massima 1:10 e con gli stessi macchinari, in dimensioni ridotte, dell'impianto di produzione può essere impiegato per studi di stabilità e produrre i lotti per gli studi clinici. La definizione del pilota è armonizzata IHC. Nota che se si intende impiegare l'impianto pilota per lotti destinati agli studi clinici allora bisogna rispettare le GMP e, generalmente, conviene annetterlo all'impianto di produzione.}
 \item[industriale] produzione secondo GMP per prodotti destinati ad essere immessi in commercio, dimensioni convalidate e dichiarate\footnote{La dimensione del lotto è inclusa nel dossier di registrazione.} all'autorità sanitaria. Tipicamente tra 100 e 2000\si{\kg}.
\end{description}

Il passaggio da scale inferiori a scale superiori è detto \textit{scale-up} o ``industrializzazione'' (per l'ultimo passo).
Lo \textit{scale-up} tipico è quello dal laboratorio di sviluppo per un nuovo prodotto.

Al contrario è talvolta possibile anche procedere al contrario con uno \textit{scale-down}, in particolare per verificare l'effetto di variazioni ai processi produttivi (es. una variazione di fornitore per una materia prima critica) o per analizzare eventuali problemi verificatisi a livello industriale.
%ad esempio per ottimizzare parametri operativi sull'impianto pilota nell'ambito di un \textit{technology transfer} da un impianto diverso.

\subsubsection{Produzione di unguenti idrofobi}
Gli unguenti idrofobi sono sistemi monofasici formati da una porzione grassa solida (da fondere) ed una parte, sempre lipofila, ma liquida (che funge da modulatore di consistenza).

La temperatura di fusione della massa solida è generalmente compresa tra 70 e 90\celsius.

In seguito a completa fusione, la massa grassa viene filtrata (es. con filtri a 100\micm) per ragioni di sicurezza, in quanto in genere vaseline e altri grassi a catena lunga sono prodotti di derivazione del petrolio e come tale possono presentare residui e contaminanti inorganici.

Nelle fasi in cui si ha la massa grassa liquida è importante che sia mantenuta costantemente la miscelazione del materiale per evitare la stratificazione dei componenti a diversa densità.

La miscelazione viene mantenuta anche durante la fase di raffreddamento (eseguito mediante una camicia raffreddante).
Ciò a garanzia dell'omogeneità della massa in raffreddamento in quanto in assenza di miscelazione si potrebbe formare una crosta solidificata sulle pareti mentre l'interno resta fuso.

A seconda che il principio attivo sia in sospensione o in soluzione si seguono processi produttivi diversi.
In particolare nel caso di API in soluzione, qualora non siano termolabili, l'ideale è aggiungerli alla massa fusa in modo che l'omogeneità si garantita dalla dissoluzione e dalla successiva miscelazione.
Gli attivi termolabili saranno, invece, aggiunti in seguito a raffreddamento dello sfuso.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-produzione-unguenti.png}
 % semisolidi-produzione-unguenti.png: 1042x603 pixel, 96dpi, 27.57x15.95 cm, bb=0 0 781 452
 \caption{Schema di produzione per unguenti idrofobi.}
 \label{fig:semisolidi-produzione-unguenti}
\end{figure}

Nel caso di attivi sospesi, invece, è necessario aggiungerli nella massa fredda.
L'aggiunta a caldo, infatti, potrebbe provocare una parziale dissoluzione che, in seguito a raffreddamento, potrebbe dare precipitati.
Inoltre l'aggiunta di API in sospensione in fase liquida potrebbe dare sedimentazione.

L'API disperso può essere aggiunto alla massa fredda come polvere, o pre-sospeso, ad esempio in paraffina liquida.
La pre-sospensione è particolarmente indicata quando la massa di attivo da aggiungere sia relativamente bassa in rapporto alla massa di sfuso (ovvero per attivi potenti).
Nel caso della pre-sospensione è opportuno mantenere una piccola aliquota di agente sospendente con la quale ripulire il contenitore in seguito all'aggiunta, per evitare la perdita di parti significative di attivo.

Nel caso di attivi dispersi segue una fase di omogeneizzazione mentre per attivi in soluzione aggiunti in seguito a raffreddamento si procede con la miscelazione.

\subsubsection{Produzione di creme}
Nel caso della produzione di creme idrofile o idrofobe il processo produttivo è sostanzialmente identico, in quanto il tipo di crema che si formerà è determinato dalla formulazione (ovvero dal tipo di emulsionante e dalle quantità relative delle due fasi).

In particolare la principale accortezza da rispettare è quella di avere la massima quantità di emulsionante disponibile nella fase di aggiunta di una fase all'altra.
Ciò significa nel caso di emulsioni o/a, nelle quali gli emulsionanti sono più affini alla fase acquosa, aggiungere fase grassa a quella acquosa.
Questo perché la massima concentrazione di emulsionante disponibile, sommata all'azione meccanica dell'omogenizzatore, consente la formazione di particelle disperse fini.

La fase oleosa delle creme è prodotta in modo analogo agli unguenti, mentre nella fase acquosa sono aggiunti tutti i componenti idrofili (es. l'emulsionante nel caso di creme idrofile).

Anche in questo caso è necessario distinguere tra l'aggiunta di API in soluzione o sospensione.
Nel caso di API in soluzione non termolabile esso potrà essere aggiunto a ciascuna delle due fasi (in funzione della sua solubilità).
Va osservato, infatti, che nella fase di aggiunta di una fase all'altra è opportuno che le due fasi siano alla stessa temperatura (ovvero 60--80\celsius per permettere la fusione della fase grassa).
Questo perché l'aggiunta di una fase acquosa fredda alla fase grassa può comportare cristalizzazioni e formazione di agglomerati nella fase grassa.\footnote{Esistono in realtà omogenizzatori che permettono di aggiungere fasi a diversa temperatura, ma l'ideale è sempre l'identità di temperatura.}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-produzione-creme.png}
 % semisolidi-produzione-creme.png: 1086x647 pixel, 96dpi, 28.73x17.12 cm, bb=0 0 814 485
 \caption{Schema di produzione di creme idrofobe e idrofile.}
 \label{fig:semsiolidi-produzione-creme}
\end{figure}

Il ruolo dell'omogenizzazione è principalmente fisica e coadiuva l'azione chimica dell'emulsionante per portare alla formazione di emulsioni con goccioline fini.

Segue una fase di raffreddamento, cruciale per il consolidamento dell'emulsione.
Il punto di formazione dell'emulsione, infatti, è generalmente compreso tra i 40 e i 50\celsius.
A tale temperatura si può osservare un brusco aumento di viscosità, che corrisponde alla strutturazione della crema.
Da quel punto in poi la crema sarà più sensibile ai trattamenti meccanici (che possono essere necessari ad esempio per la miscelazione successiva all'aggiunta di attivi dispersi o disciolti aggiunti a freddo).

Attivi in soluzione termolabili dovranno necessariamente essere aggiunti in seguito a raffreddamento, ma per fare ciò dovranno essere solubili nella fase esterna.
Segue miscelazione.

\subsubsection{Produzione di gel idrofili}
I gel idrofili sono costituiti da una massa acquosa viscosizzata.

Si parte dalla preparazione della soluzione (a temperatura ambiente o a temperature superiori, in funzione del tipo di viscosizzante impiegato).

Si filtra e miscela la soluzione quindi si aggiunge l'API a (secco o in soluzione) quindi si aggiunge il polimero viscosizzante ed eventualmente si neutralizza (nel caso di carbossivinil polimeri).

La massa è mantenuta in costante agitazione per ottenere gel di consistenza omogenea.

Qualora si aggiunga un attivo in sospensione è necessaria un omogeneizzazione a freddo per distribuirlo nella massa del gel.
Tale fase è meno delicata che nelle creme in quanto i gel sono generalmente più stabili alle sollecitazioni meccaniche.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-produzione-gel.png}
 % semisolidi-produzione-gel.png: 1086x627 pixel, 96dpi, 28.73x16.59 cm, bb=0 0 814 470
 \caption{Schema di produzione per gel idrofili.}
 \label{fig:semisolidi-produzione-gel}
\end{figure}

\subsubsection{Parametri critici nella produzione dello sfuso}
Lo sfuso più critico è costituito dalle emulsioni.
Vanno considerate in particolare:
\begin{description}
 \item[metodo di miscelazione delle fasi] in particolare è sconsigliato il metodo dell'inversione di fase che generalmente porta a emulsioni con elevate dimensioni delle goccioline disperse.
 \item[temperatura e tempo di miscelazione/omogeneizzazione] che determina la dimensione delle goccie disperse, parametro fondamentale per la stabilità (gocce grosse sono indice di prossima separazione di fase) e per la viscosità del sistema. Inoltre la temperatura è importante per la possibile generazione di prodotti di decomposizione.
 \item[velocità di rotazione dei sistemi di miscelazione/omogenizzazione] oltre alle dimensioni delle gocce disperse determina il grado di struttura della crema e il grado di dispersione dell'attivo.
 \item[gradiente di raffreddamento] è importante per il rischio di ricristallizzazione della fase grassa.
 \item[pressione all'interno dell'apparecchiatura] può portare alla incorporazione di aria nella crema, che aumenta significativamente il rischio di contaminazione microbica, di ossidazione dell'attivo e costituisce una terza fase che destabilizza l'emulsione. Le fasi terminali di produzione dello sfuso vengono per questo eseguite sotto vuoto.
\end{description}

\subsubsection{Controlli di processo}
I controlli visivi e strumentali durante la produzione dello sfuso contemplano:
\begin{itemize}
  \item controllo visivo;
  \item completezza della fusione;
  \item completezza della dissoluzione del principio attivo;
  \item controllo strumentale;
  \item omogeneità dell’emulsione/dispersione (al microscopio ottico);
  \item pH;
  \item densità (importante per i riempimenti volumetrici di tubetti e flaconi).
\end{itemize}

\subsection{Ripartizione semisolidi}
La ripartizione ed il confezionamento dei semisolidi in tubetti flaconi o vasetti avviene con un apparato del tipo di quello schematizzato in figura \ref{fig:semisolidi-confezionamento}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-schema-confezionamento.png}
 % semisolidi-schema-confezionamento.png: 1198x768 pixel, 72dpi, 42.26x27.09 cm, bb=0 0 1198 768
 \caption{Schema di confezionamento dei semisolidi.}
 \label{fig:semisolidi-confezionamento}
\end{figure}

Il piatto pompa preme sulla massa di sfuso e ne induce l'ingresso nel tubo di raccordo che porta alla tramoggia e al tubo dosatore posto sull'iniettore.

Va osservato che lo sforzo meccanico a cui va incontro il semisolido durante le operazioni di ripartizione è particolarmente significativo, quasi paragonabile a quello che si ha in un omogenizzatore.
Per questo si possono verificare problematiche di stabilità correlate alle operazioni di riempimento.

In seguito al riempimento i tubetti sono chiusi mediante pinze, quindi sono stampati i dati variabili (numero di lotto e data di scadenza).

Segue il trasporto alla macchina astucciatrice e fardellatrice.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-tubetti-riempimento.jpg}
 % semisolidi-tubetti-riempimento.png: 1280x848 pixel, 72dpi, 45.16x29.92 cm, bb=0 0 1280 848
 \caption{Riempimento dei tubetti di semisolidi.}
 \label{fig:semisolidi-riempimento-tubetti}
\end{figure}

\subsubsection{Parametri critici}
Tra i parametri critici relativi alle operazioni di ripartizione e confezionamento si segnalano:
\begin{itemize}
 \item pressione di trasferimento dello sfuso;
 \item temperatura di trasferimento e riempimento;
 \item velocità di riempimento;
 \item dimensione dell'iniettore.
\end{itemize}

\subsubsection{Controlli in processo}
I controlli in processo durante la fase di ripartizione e confezionamento contemplano:
\begin{itemize}
  \item controllo visivo;
  \item completezza, correttezza e leggibilità dati variabili (automatizzato con videocamere)\footnote{Si tratta di un aspetto cruciale dal punto di vista della responsabilità aziendale.};
  \item controllo strumentale;
  \item peso prodotto dosato;
  \item tenuta confezionamento primario;
  \item completezza confezione (tramite controllo peso).
\end{itemize}

\subsubsection{Materiali confezionamento primario}
I principali contenitori primari per semisolidi farmaceutici sono bustine e tubetti. I flaconi e i vasetti sono diffusi più che altro in cosmetica anche a causa dei rischi di contaminazione microbica.

\paragraph{Tubetti}
I tubi costituiscono il confezionamento primario più diffuso, e possono essere in alluminio con vernice protettiva o in polietilene.
La chiusura è generalmente a vite o, più raramente, ``flip-off''.
Il fondo dei tubi è fuso per pressione o per pressione e temperatura, quindi piegato.

\paragraph{Bustine}
Sono sistemi monouso formate da più strati, generalmente polietilene alluminio e carta con il polietilene a contatto con il prodotto; sono chiuse per saldatura a caldo.

\paragraph{Vasetti/flaconi}
I vasetti e i flaconi sono disponibili in vetro, alluminio, polietilene (PE) e polipropilene (PP) e presentano tappo a vite o pressione.
Il vaso può essere impiegato nei prodotti destinati alle farmacie per le preparazioni galeniche (particolarmente diffuse in Germania ed Austria).

\paragraph{Considerazioni complessive}
Tutti i contenitori in alluminio sono considerati impermeabile (ovvero evitano la perdita di acqua nel tempo), mentre lo stesso non vale per il polietilene.
Negli studi di stabilità per semisolidi, nel caso di confezionamento primario in polietilene, si adottano camere climatiche a bassa umidità relativa per promuovere l'eventuale perdita di acqua.

\begin{comment}
\section{Aspetti impiantistici}
\subsection{Teoria miscelazione/omogeneizzazione}
Si distingue la miscelazione-omogeneizzazione per la sua azione:
\begin{description}
 \item[macroscala] ovvero provocante il flusso di tutta la massa all'interno del serbatoio (azione di spinta o \textit{pumping});
 \item[microscala] ovvero a livello microscopico, provocando la dispersione della fase interna nella fase esterna o un solido in un liquido (azione di taglio o \textit{shearing}).
\end{description}

Dato un miscelatore-omogeneizzatore si ha che la potenza $P$ assorbita dal motore dipende da:
\begin{align}
 P = C \cdotp r^6 \cdotp d^5
\end{align}
dove $r$ è la velocità di rotazione della girante (generalmente espressa in giri per minuto) e $d$ è il diametro della girante.

Tale equazione può essere distinta nei due componenti di taglio e di spinta, ovvero:
\begin{align}
 P = (C_1 \cdotp r^2 \cdotp d^2) \cdotp (C_2 \cdotp r \cdotp d^3)
\end{align}

dove il primo fattore rappresenta il componente di taglio ed il secondo quello di spinta.
Si può notare che l'effetto di spinta dipende maggiormente dal diametro della girante (ovvero giranti grandi, anche se in lenta rotazione, spostano la massa a livello macroscopico) mentre l'effetto di taglio dipende maggiormente dalla velocità di rotazione.

Ne segue che, a parità di potenza assorbita, giranti piccole e veloci provocheranno una maggiore miscelazione su microscala mentre giranti grandi e lente avranno effetti su macroscala.

Si distinguono a livello impiantistico:
\begin{description}
 \item [miscelatori] hanno principalmente azione su macroscala agendo con giranti di grandi dimensioni e a bassa velocità;
 \item [omogeneizzatori] agiscono principalmente sulla microscala ma non hanno grandi effetti su macroscala;
 \item [sistemi combinati] sono più impiegati nella produzione di semisolidi in quanto sono necessarie entrambe le azioni.
\end{description}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-giranti.png}
 % semisolidi-giranti.png: 690x1106 pixel, 72dpi, 24.34x39.02 cm, bb=0 0 690 1106
 \caption{Eliche per sistemi di miscelazione-omogenizzazione}
 \label{fig:semisolidi-giranti}
\end{figure}

\subsubsection{Miscelatore ad elica}
I miscelatori ad elica sono idonei per liquidi a bassa e media viscosità.
Sono possibili diverse disposizioni dell'elica (come illustrato in figura \ref{fig:semisolidi-giranti}), nei sistemi assiali sono necessari frangiflutti, quelli laterali possono avere problemi di tenuta e pertanto i più diffusi sono quelli ad angolo.
Spesso impiegati per la dissoluzione di solidi in liquido o per la miscelazione liquido-liquido di sistemi poco viscosi.

\subsubsection{Miscelatore ad ancora}
Il più diffuso sistema di agitazione impiegato nella produzione di semisolidi è costituito dal miscelatore ad ancora.
Possiede una azione prevalentemente di spinta, anche a causa della bassa velocità di rotazione.
I raschiatori sono necessari per evitare l'adesione del materiale alle pareti del contenitore, in particolare nelle fasi di raffreddamento tramite la camicia del serbatoio.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-miscelatori-ancora.png}
 % semisolidi-miscelatori-ancora.png: 387x427 pixel, 72dpi, 13.65x15.06 cm, bb=0 0 387 427
 \caption{Miscelatore ad ancora}
 \label{fig:semisolidi-ancora}
\end{figure}

\paragraph{Ancora controrotante}
Nei sistemi a viscosità particolarmente elevata può essere utile in miscelatore ad ancora controrotante ovvero dotato sia di ancora rotante sia di frangiflutti fissi che spezzano il flusso del materiale.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/semisolidi-ancora-controrotante.png}
 % semisolidi-ancora-controrotante.png: 518x454 pixel, 72dpi, 18.27x16.02 cm, bb=0 0 518 454
 \caption{Schema di un sistema ad ancora controrotante}
 \label{fig:semisolidi-ancora-controrotante}
\end{figure}

\subsection{Impianti}
\subsection{Layout}
%BASTA, QUESTE COSE SONO INUTILI!
\end{comment}


\chapter{Forme Farmaceutiche Liquide}
\section{Acqua per uso farmaceutico}
L'acqua per uso farmaceutico può essere classificata in 4 livelli qualitativi:
\begin{enumerate}
 \item acqua di superficie/di pozzo (per servizi antincendio);
 \item acqua potabile (servizi igienici);
 \item acqua depurata;
 \item acqua sterile.
\end{enumerate}

\subsection{Acqua potabile}
A partire da acqua di primo livello, mediante clorazione e/o filtrazione si può ottenere acqua di secondo livello.

Le sue caratteristiche sono:
\begin{itemize}
 \item incolore;
 \item priva di microorganismi patogeni, rame, piombo, cianuri, arsenico e fenoli.
 \item residuo fisso inferiore a $2\si{\g \per \l}$.
\end{itemize}

\subsection{Acqua depurata}
L'acqua di terzo livello, o acqua depurata, può essere preparata a partire da acqua potabile con operazioni di pre-filtrazione, deionizzazione e filtrazione, oppure per distillazione, o con scambiatori ionici.

Tale acqua deve rispettare diversi saggi limite (cloruri, solfati, acidità, alcalinità, metalli pesanti, sostanze ossidanti etc).
Il suo residuo fisso è inferiore ai $10\si{\mg \per \l}$.

Viene usata in ambito industriale per tutte le operazioni che non richiedano acqua sterile, ovvero per allestimento di forme farmaceutiche liquide per uso orale, ma anche per operazioni farmaceutiche quali la granulazione, lo spray drying o per il lavaggio di contenitori, alimentazione caldaie etc.
Deve inoltre essere usata per le preparazioni galeniche in farmacia.

Risulta chiaro come ogni officina farmaceutica debba disporre di un'attrezzatura dedicata alla produzione di acqua depurata.

\subsection{Acqua per iniettabili}
La WFI \en{water for injectables} deve essere usata sia per la preparazione di medicamenti per uso parenterale sia per sciogliere/diluire gli stessi prima dell'uso (es. acqua per la ricostituzione di vial liofilizzati).

Questa classe di acqua è sterile, e si ottiene per distillazione dell'acqua depurata, in un distillatore che produca acqua priva di pirogeni.
Il distillato è quindi conservato in condizioni tali da evitare la contaminazione con microorganismi prima di essere utilizzata o confezionata.

\subsection{Durezza}
La durezza dell'acqua è indice del contenuto complessivo di sali di \ce{Ca^2+} e \ce{Mg^2+} sciolti nell’acqua, si distingue in:
\begin{itemize}
 \item durezza totale: data dalla somma di durezza temporanea a durezza permanente;
 \item durezza permanente: è dovuta agli altri sali di \ce{Ca^2+} e \ce{Mg^2+} (prevalentemente solfati e cloruri), che restano in soluzione anche dopo ebollizione prolungata dell’acqua;
 \item durezza temporanea (o carbonica): è dovuta ai bicarbonati di \ce{Ca^2+} e \ce{Mg^2+} solubili che, alla temperatura di ebollizione dell’acqua passano a carbonati insolubili secondo la reazione \ce{Ca(HCO3)2 -> v CaCO3 + H2O + CO2 ^}.
\end{itemize}

\subsection{Scambio ionico}
Le resine a scambio ionico nascono come mezzo di addolcimento dell'acqua, ovvero per ridurre la durezza dell'acqua.
Il nome della resina è dovuto al tipo di ioni che scambia e non a quelli di cui è costituita, pertanto una resina cationica sarà formata da anioni e scambierà cationi con l'acqua, e viceversa.

Le resine a scambio ionico si dividono in:
\begin{itemize}
 \item resine cationiche (di acidi forti e deboli);
 \item resine anioniche (di basi forti e deboli).
\end{itemize}

Esse devono rimanere inalterate durante il funzionamento, ed essere resistenti al calore (per sopportare i cicli termici di sanitizzazione).
% FIXME controlla la frase che sembra una cavolata, dev'essere il contrario!
Resine forti, completamente dissociate, sono usate per rimuovere elettroliti deboli.
Resine deboli (di per sé preferibili per i minori costi di rigenerazione), non sono in grado di allontanare elettroliti deboli.

Resine anioniche e cationiche possono avere densità diverse.
Ciò costituisce un vantaggio in quanto possono essere impiegate in letti misti e successivamente separate in base alla diversa densità (separazione necessaria per le diverse condizioni di rigenerazione).

\subsubsection{Resine cationiche}
\paragraph{Resine forti}
Le più diffuse sono ottenute per solfonazione di polimeri reticolati di stirene e divinilbenzene; formano acidi piuttosto forti (l'anione è stabilizzato per risonanza).
L'applicazione principale è quella di addolcimento dell'acqua.
Assimilabili ad acidi, scambiano i protoni con \ce{Mg2+}, \ce{Na+} e \ce{Ca2+}.

\paragraph{Resine deboli}
Resine del tipo carbossilico (R-COOH), derivate dell'acido acrilico e metacrilico, hanno minor forza.
Sono impiegate nella demineralizzazione dell'acqua per la loro affinità verso di-cationi e ioni a valenza maggiore.

\subsubsection{Resine anioniche}
\paragraph{Resine forti}
Appartengono a questo gruppo resine con sali d'ammonio quaternario.
Trattengono carbonati, solfati, cloruri\dots
Se ne distinguono due tipologie: ``A'' e ``B''.

\subparagraph{Resine di tipo A}
Le resine di tipo A sono formate da derivati di benzil-trimetilammonio.
Le resine di questo tipo sono più stabili di quelle di tipo ``B'', ma hanno minor capacità di scambio con i cloruri (\ce{Cl-}).

\subparagraph{Resine di tipo B}
Le resine di tipo B sono formate da derivati del benzil-etil-dimetilammonio, hanno quindi un sostituente etilico al posto di un metile delle ``A''.

\paragraph{Resine deboli}
Appartengono a questo gruppo ammine primarie, secondarie e terziarie.
hanno la capacità di rimuovere gli ioni degli acidi forti molto più elevata rispetto alle resine anioniche di base forte mentre, sugli ioni degli acidi deboli come \ce{H2CO3}, hanno una efficacia molto più bassa.

\subsubsection{Rigenerazione resine}
Per la rigenerazione delle resine cationiche in genere si impiega acido cloridrico, mentre per rigenerare le resine anioniche si usa soda.

\subsubsection{Contaminazione microbica}
Una delle maggiori criticità delle resine a scambio ionico in ambito farmaceutico è il loro potenziale ruolo di contaminanti microbiologici.
L'estesa area superficiale, la temperatura ed il ristagno di acqua, infatti, favoriscono la crescita microbica su queste sostanze.
Inoltre l'allontanamento del cloro aumenta la probabilità di contaminazione microbica dell'acqua (il cloro è rimosso generalmente a monte delle resine, per evitare il consumo degli scambiatori anionici).

Si può ovviare alla contaminazione microbica installando a monte un apparato che rimuova la carica microbica per ultrafiltrazione, per osmosi inversa o per filtrazione tangenziale.
In alternativa si possono aggiungere a valle sistemi di ozonizzazione o a luce UV per abbattere la carica microbica in uscita.
In alternativa si può ricorrere alla sanitizzazione delle resine contestualmente alla rigenerazione, ottenendo così valori accettabili di circa $100\IU/100\ml$.

Possono essere inoltre utili sistemi di ricircolo dell'acqua, ultrafiltrazione a valle dei filtri o osmosi inversa.

\paragraph{Ozono}
Tra i metodi per il bioburden, l'ozono ha letalità maggiore del cloro verso molti microorganismi, inoltre agisce più rapidamente (ca. 7 secondi) e permane nell'acqua più a lungo.
Inoltre l'ozono può essere rapidamente rimosso mediante lampade UV a $254\nm$.
I limiti principali dell'ozono sono la formazione di radicali liberi e l'intaccamento delle guarnizioni (qualora non siano in materiali idonei).
L'ozono però non intacca gli apparati in acciaio inox per la distillazione (mentre i cloruri sì).

\paragraph{Lampade UV}
Le radiazioni UV sono altamente battericide; non si conoscono microrganismi o mutanti UV-resistenti.

In accordo alla legge di Lambert-Beer, quando una radiazione luminosa attraversa un mezzo assorbente, il grado di penetrazione varia esponenzialmente con lo spessore, pertanto, per sterilizzare un dato volume di acqua, è richiesto uno spessore il più sottile possibile.

La profondità di penetrazione non è molto ampia e si restringe ulteriormente in acque torbide o in acque limpide che contengono molecole assorbenti all'UV come gli zuccheri o da altre molecole.

\subsection{Impianti}
\subsubsection{Scambio ionico}
Gli impianti che producono acqua demineralizzata per uso farmaceutico hanno caratteristiche costruttive, impiantistiche e tecnologiche più restrittive rispetto ad un normale impianto di demineralizzazione industriale.
Ciò è dovuto ai rigidi standard quali- e quantitativi imposti da farmacopee e agenzie regolatorie.
Il rispetto di tali limiti deve essere controllato durante la produzione.

Tra le apparecchiature principali contenute negli impianti si hanno:
\begin{itemize}
 \item due colonne scambiatrici, anionica e cationica forti;
 \item una colonna a letto misto per la finitura finale;
 \item una torre di decarbonatazione per la rimozione della \ce{CO2}\footnote{ha la funzione di eliminare l'anidride carbonica disciolta in acqua come \ce{HCO3-}, al fine di ridurre il carico alla colonna anionica ed il consumo di \ce{NaOH} necessario alla rigenerazione.};
 \item due sistemi di rigenerazione delle resine scambiatrici;
 \item un sistema di controllo e comando della
strumentazione e degli automatismi.
\end{itemize}

\subsection{Distillazione}
La distillazione è un processo estremamente diffuso per fornire acqua sterile e priva di endotossine.
Tutte le impurezze solide si raccolgono in caldaia mentre quelle volatili sono presenti nelle teste e nelle code.
Gli apparati per la distillazione richiedono manutenzione costante ed elevato consumo energetico (dovuto all'alto $C_p$ dell'acqua).
Il recupero dell'energia termica durante la condensazione, infatti, è solo parziale.

Esistono distillatori a stadio singolo o a effetto multiplo.

\paragraph{Distillatori a stadio singolo}
I distillatori a stadio singolo sono utili per produzioni ridotte (fino a 700--800 litri/ora), richiedono grandi quantità di acqua di raffreddamento e presentano costi di esercizio relativamente elevati.

\paragraph{Distillatori a effetto multiplo}
%FIXME poco chiaro
Nei distillatori a effetto multiplo il vapore prodotto nel primo effetto a temperatura (140\celsius) e pressione (8--12 bar) elevate è usato per generare vapore in un secondo distillatore il cui vapore genera vapore in un terzo e così via.
Si possono usare da 2 a 9 caldaie in cascata con gradienti di temperatura fino ad un minimo di 10\celsius.

\paragraph{Termocompressori}
Lo schema di un termocompressore è mostrato in figura \ref{fig:acqua-termocompressore}.
Con questo apparato si arriva a recuperare il 90\% dell'energia spesa.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/acqua-termocompressore.png}
 % acqua-termocompressore.png: 408x402 pixel, 72dpi, 14.39x14.18 cm, bb=0 0 408 402
 \caption{Schema di un termocompressore.}
 \label{fig:acqua-termocompressore}
\end{figure}

\paragraph{Vantaggi e svantaggi}
Il principale svantaggio della distillazione è l'alto consumo di energia dovuto alla necessità di evaporare l'acqua, ovvero fornirle il calore latente di evaporazione oltre al calore specifico.
\subparagraph{effetto multiplo}
Vantaggi: non ha parti meccaniche in movimento.
Svantaggi: minore efficienza dal punto di vista energetico; richiede un accurato pre-trattamento dell’acqua; il primo effetto è sensibile a rapido deterioramento per le elevate temperature.
\subparagraph{termocompressori}
Vantaggi: funziona a temperature inferiori; maggior efficienza.
Svantaggi: il compressore richiede costante manutenzione.

\paragraph{Portata}
Effetti multipli e termocompressori hanno portata paragonabile di 3\ 000 litri/ora.

\chapter{Operazioni unitarie}
\label{chap:operazioni unitarie}
\section{Macinazione}
\label{sec:macinazione}
La macinazione è un
\definizione{processo meccanico di riduzione delle dimensioni delle particelle di un solido}
 che non sempre è necessario nella fabbricazione industriale dei medicinali e che, se necessaria, è generalmente svolta dal produttore della materia prima o da aziende specializzate in macinazione piuttosto che\footnote{``piuttosto che'' \emph{non} significa oppure\dots} dalla stessa pharma company.

\subsection{Introduzione}
Spesso le materie prime in ingresso hanno già la granulometria necessaria per le successive fasi di lavorazione.
Questo perché in genere la macinazione è svolta dal produttore di bulk, sia per gli API sia per gli eccipienti.
In generale il processo di macinazione può rendersi necessario per due possibili classi di ragioni: per finalità biofarmaceutiche o tecnologiche.
La macinazione non è una operazione scevra di criticità quali degradazione termica, interazioni elettrostatiche, trasformazioni polimorfiche, distruzione solvati, modifiche chimiche ecc.

\subsubsection{Razionale biofarmaceutico}
Il razionale biofarmaceutico è correlato alla prestazione che si intende ottenere con la forma farmaceutica \textit{in vivo} e può rendere necessario il processo di macinazione, ad esempio, nei seguenti casi:
\begin{itemize}
 \item per migliorare la velocità di dissoluzione di attivi poco solubili somministrati per via orale, con l'obiettivo di migliorarne la biodisponibilità (intesa come frazione assorbita ma anche come tempo necessario per l'assorbimento);
 \item per soluzioni oleose per uso oftalmico, nelle quali la granulometria delle particelle sospese è cruciale, per evitare l'irritazione dell'occhio;
 \item negli aerosol, ad esempio nei DPI (dry powder inhalers), dove le dimensioni delle particelle di polvere determinano l'avanzamento nell'albero broncopolmonare \parencite{Aerosol}.
\end{itemize}

\subsubsection{Razionale tecnologico}
Per quanto riguarda il razionale tecnologico la macinazione può essere finalizzata al miglioramento di diverse proprietà della polvere in bulk, in funzione delle operazioni tecnologiche alle quali è destinata:
\begin{itemize}
 \item per uniformare la granulometria di una polvere ad altre con le quali deve essere miscelata, quindi per evitare la segregazione o per migliorare efficacia e/o durata del processo di miscelazione;
 \item per avere ulteriori garanzie di uniformità nella distribuzione di attivi potenti (e quindi basso-dosati);
 \item per una più efficace estrazione di principi attivi, specie nel caso delle droghe vegetali il cui grado di suddivisione può aumentare significativamente l'efficienza dell'estrazione;
 \item per avere sospensioni più stabili, poiché la granulometria ne determina la tendenza a sedimentare, secondo la legge di Stokes;
 \item per modificare le caratteristiche reologiche di polveri, ad esempio per migliorare la \textit{siringability} di cristalli aghiformi;
 \item per variare le proprietà di scorrevolezza di polveri: sebbene in linea generale particelle più piccole scorrano meno, la macinazione di particelle con forme irregolari può migliorare le capacità di flusso della polvere. Inoltre anche la stessa diminuzione di \textit{flowability} ottenuta con la riduzione dimensionale di una polvere sottoposta a macinazione può essere intenzionale;
 \item per diminuire i tempi di essiccamento che, essendo un fenomeno interfacciale, dipende dall'area superficiale, la quale è aumentata dalla macinazione.
\end{itemize}

\subsubsection{Approcci alternativi per la riduzione dimensionale}
I processi di macinazione più diffusi sono quelli meccanici, ma esistono anche approcci di aggregazione molecolare quali sublimazione, cristallizzazione e precipitazione frazionate e spray-drying.

In particolare nella precipitazione e nella cristallizzazione è possibile regolare la granulometria della polvere ottenuta variando la velocità con cui viene modificata la temperatura, la velocità di aggiunta del solvente o la velocità di miscelazione dei reagenti.

Sebbene le tecniche di aggregazione molecolare possano dare polveri con particelle molto fini e regolari, esse comportano anche grandi perdite di materiale, inoltre richiedono l'uso di solventi (con conseguente rischi di degradazione, variazione dell'habitus cristallino etc.).

\subsection{Teoria della macinazione}
\label{sec:macinazione-teoria}
La macinazione è un'operazione molto dispendiosa in termini energetici, ed è pertanto opportuno ottimizzarla il più possibile.

Non è possibile passare direttamente da una polvere grossolana ad una polvere fine con un solo macchinario, ma sono necessari diversi passaggi intermedi di riduzione dimensionale, rispettivamente:
\begin{enumerate}
 \item frantumazione (per ottenere particelle nell'ordine di grandezza dei mm)\footnote{Rara nell'ambito farmaceutico in quanto le materie prime hanno generalmente già granulometria sub-granulare};
 \item polverizzazione ($\approx 100 \mu m$);
 \item micronizzazione ($\approx 1-10 \mu m$).
\end{enumerate}

Ogni mulino, infatti, ha un intervallo dimensionale piuttosto stretto entro il quale presenta efficienza massima.

E' possibile distinguere, a seconda delle modalità operative, tra:
\begin{description}
 \item[macinazione a secco] la più diffusa;
 \item[macinazione ad umido] impiegata per API termolabili o comunque quando non sia praticabile la più semplice macinazione a secco\footnote{I problemi che insorgono non sono solo tecnologici ma contemplano anche le criticità relative l'utilizzo dei solventi che devono essere allontanati nelle fasi successive della lavorazione, e che, specie se organici, pongono problemi relativamente ai pericoli di esplosione ed alla gestione degli scarti (inquinamento atmosferico ed ambientale)}.
\end{description}

\subsubsection{Forze coinvolte}
\label{macinazione-forza}
Nei vari macchinari per la macinazione operano diverse forze finalizzate alla riduzione dimensionale. In particolare le forze mediante le quali avviene la macinazione possono essere raggruppate in:
\begin{description}
 \item[forze d'urto] quando le particelle sono spinte o colpite da un corpo in movimento (utile per materiali con buona resistenza meccanica);
 \item[forze di taglio] quando sono presenti lame, come nel molino a coltelli (necessaria per materiali fibrosi);
 \item[forze di compressione] quando sono applicate pressioni, come nelle macine per la produzione della farina;
 \item[forze di sfregamento (o attrito)] quando sono presenti attriti con elementi in movimento.
\end{description}
La riduzione dimensionale avviene a partire dalle piccole fratture \en{cracks} già presenti nel materiale.
Per materiali cristallini i cracks sono costituiti dalle imperfezioni nella struttura cristallina che si verificano (es. per presenza di impurezze) durante il processo di cristallizzazione.
Per i materiali amorfi i cracks sono distribuiti casualmente nel materiale.

Con ogni macchinario ed in ogni condizione operativa l'energia fornita alla polvere nel processo di macinazione è molto superiore all'energia richiesta per la rottura delle particelle costituenti la polvere, ovvero il processo è inefficiente.
Prima dello \textit{yeld point} che è il punto di rottura, necessario per la riduzione dimensionale, la particella sottoposta ad una forza si deforma in modo elastico prima ed anelastico poi.
\`{E} l'energia connessa agli urti anelastici che non provocano riduzioni dimensionali che viene dissipata sotto forma di calore (ma anche di rumore, vibrazioni etc.).
Si stima che meno dell'1\% dell'energia fornita alla polvere sia impiegata per la riduzione dimensionale vera e propria, mentre il resto è dissipato.
Non stupisce quindi che il processo produca, in genere, elevate quantità di calore.

\subsubsection{Parametri di processo}
I principali parametri di processo nell'ambito della macinazione sono:
\begin{itemize}
 \item natura ed entità delle forze coinvolte;
 \item tempo di applicazione della forza.
\end{itemize}
che nel loro insieme determinano l'\emph{efficienza} del processo di macinazione.
La conoscenza dell'efficienza della macinazione è a sua volta cruciale per determinare la durata del processo in quanto anche l'ottenere polveri più fini del necessario può comportare criticità\footnote{Mentre non è drammatico ottenere polveri più grossolane, in quanto potranno essere ulteriormente macinate.}.

\paragraph{Caratteristiche del materiale}
La velocità di applicazione della forza è importante in funzione delle caratteristiche del materiale, che può presentare \textit{time lag} più o meno significativo nella risposta alla forza applicata.
Esistono materiali, detti ``brittle'' (es. i cristalli) che rispondono prontamente alle sollecitazioni, e per i quali è idoneo un impatto veloce, mentre con altri, detti ``soft'' (es. la gomma), si ottengono risultati migliori con impatti lenti e prolungati.

In generale maggiore è la velocità con cui la forza viene applicata, maggiori saranno la dispersione di energia e la proporzione di particella fini \en{undersize}.

\subsubsection{Modello teorico}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics{./img/sforzo_compressione.png}
 % sforzo_compressione.png: 108x134 pixel, 96dpi, 2.86x3.54 cm, bb=0 0 81 100
 \caption{Rappresentazione schematica sforzo di compressione}
 \label{Fig.:sforzo-compressione}
\end{figure}

Per poter deformare la particella fino alla rottura, si deve applicare uno sforzo: lo sforzo implica l’uso di una forza che, una volta applicata alla particella, non produce moto ma deformazione.
Perché la particella non si muova sotto l’azione della forza occorre che sia vincolata.
Se si applica una forza nella direzione normale a una faccia della particella e si suppone che la particella sia vincolata, il vincolo reagisce con una forza uguale e di verso opposto a quella applicata.

\subsubsection{Sforzo di compressione}
Si definisce sforzo di compressione ($\sigma_c$) il rapporto tra il modulo della forza applicata e l’area della superficie, normale alla forza, su cui essa agisce.
\begin{displaymath}
 \sigma_c = \frac{F}{A}
\end{displaymath}

\subsubsection{Sforzo di taglio}
Nel caso in cui la forza è applicata parallelamente alla superficie, se la particella è
vincolata, forza e reazione si possono indicare come segue:
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics{./img/sforzo_taglio.png}
 % sforzo_taglio.png: 278x92 pixel, 96dpi, 7.35x2.43 cm, bb=0 0 208 69
 \caption{Rappresentazione schematica dello sforzo di taglio}
 \label{Fig.sforzo-taglio}
\end{figure}
Lo sforzo applicato, in questo caso, si definisce sforzo di taglio:
\begin{displaymath}
 \sigma_t = \frac{F}{A}
\end{displaymath}

Lo sforzo è una grandezza scalare\footnote{Ovvero non è grandezza vettoriale, come si evince dalle formule dove è indicato il modulo della forza e non il vettore forza. Una forza applicata con un angolo arbitrario su di una particella vincolata di polvere, pertanto, andrà scomposta nelle componenti sforzo di taglio e sforzo di compressione.}.
Nella macinazione essenzialmente si applicano sforzi di compressione e di taglio.
La conseguenza dello sforzo è la deformazione: si può avere la deformazione di compressione o la deformazione di taglio.

\subsubsection{Deformazione di compressione}
Per quanto riguarda la deformazione di compressione, in seguito allo sforzo, si ha l'effetto mostrato in figura \ref{Fig.:deformazione-compressione}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics{./img/deformazione_compressione.png}
 % deformazione_compressione.png: 324x161 pixel, 96dpi, 8.57x4.26 cm, bb=0 0 243 121
 \label{Fig.:deformazione-compressione}
\end{figure}

La particella di spessore iniziale $l_0$, sottoposta a sforzo, è compressa di $\Delta x$ dello spessore iniziale. In questo caso la deformazione di compressione è così definita:
\begin{displaymath}
 Def_c = \frac{\Delta x}{l_0}
\end{displaymath}

\subsubsection{Deformazione di taglio}
La deformazione correlata allo sforzo di taglio essa può essere rappresentata nel modo illustrato in figura \ref{Fig.:deformazione-taglio}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics{./img/deformazione_taglio.png}
 % deformazione_taglio.png: 324x147 pixel, 96dpi, 8.57x3.89 cm, bb=0 0 243 110
 \caption{Deformazione di taglio}
 \label{Fig.:deformazione-taglio}
\end{figure}

Il piano superiore, parallelamente al quale agisce la forza, si sposta di una quantità $\Delta x$, mentre anche in questo caso indichiamo con $l_0$ lo spessore. Lo spostamento $\Delta x$ è parallelo alla superficie.
\begin{displaymath}
 Def_t = \frac{\Delta x}{l_0} \quad \text{per  $\Delta x$  piccoli:}\quad \approx \Phi \, \text{(in rad.)}
\end{displaymath}

In entrambi i casi (compressione e taglio) il $\Delta x$ è parallelo alla forza; nello sforzo di compressione, lo sforzo è normale alla superficie, e il $\Delta x$ è normale alla superficie su cui agisce la forza, nel caso invece dello sforzo di taglio, siccome la forza è parallela alla superficie su cui agisce, il $\Delta x$ sarà ugualmente parallelo alla superficie.
Nel caso della deformazione di taglio, per spostamenti piccoli, il rapporto $\Delta x/l_o$ è approssimabile l’angolo $\theta$, espresso in radianti. L’angolo suddetto è quello determinato dallo spostamento $\Delta x$.
A partire dal valore di sforzo $\sigma_c = 0$ fino a un valore limite di sforzo, si ha proporzionalità tra lo sforzo e la deformazione:
\begin{equation}
\label{eq:hooke}
  \sigma_c = Y \frac{\Delta x}{l_0}
\end{equation}
Il coefficiente di proporzionalità è spesso indicato con Y, ed è detto modulo di elasticità o modulo di Young.
L’Eq. \ref{eq:hooke} che lega lo sforzo di compressione e la deformazione di compressione, prende il nome di \emph{legge di Hooke}.
Una legge simile si ha per lo sforzo e la deformazione di taglio:
\begin{displaymath}
 \sigma_t = M \phi
\end{displaymath}
dove M, modulo di taglio, è una costante di proporzionalità che (in prima approssimazione) dipende dal materiale e $\phi$ è la deformazione (assumendo un $\Delta x$ piccolo).

La legge di Hooke è valida per le deformazioni elastiche ovvero reversibili: se cessa lo sforzo il corpo recupera la forma iniziale.
Il comportamento elastico definisce efficacemente le prime fasi della deformazione, quando c'è un rapporto di proporzionalità tra sforzo e deformazione, poi, come mostrato nel grafico di fig. \ref{Fig.:macinazione-grafico}, la deformazione diviene anelastica fino al punto di rottura il quale, se raggiunto, che determina la rottura della particella.

\begin{figure}
 \includegraphics{./img/macinazione_teoria.png}
 % macinazione_teoria.png: 351x231 pixel, 96dpi, 9.29x6.11 cm, bb=0 0 263 173
 \caption{Grafico della deformazione in funzione dello sforzo.}
 \label{Fig.:macinazione-grafico}
\end{figure} 

Riportando in grafico lo sforzo in funzione della deformazione, si ottiene una retta (che corrisponde alla proporzionalità diretta, ovvero deformazione elastica, di coefficiente $Y$ o$ M$, a seconda del tipo di sforzo) fino a un valore soglia; oltre tale valore di sforzo, il grafico perde proporzionalità, ossia all'aumentare dello sforzo, la deformazione aumenta maggiormente rispetto a quanto previsto dalla legge di proporzionalità.
Il punto, S a partire dal quale inizia la deviazione dalla linearità, è detto \emph{punto di snervamento}.
La deformazione che si ha dopo il punto S non è più reversibile, non è più una deformazione elastica ma è una deformazione plastica.
Continuando ad aumentare lo sforzo, la deformazione raggiunge un limite oltre il quale sono vinte le forze di legame intermolecolari e si ha la rottura.

\subsubsection{Lavoro utile}
Consideriamo il lavoro, ovvero l’area sottesa dalla curva rappresentata nel grafico \ref{Fig.:macinazione-grafico}, ovvero l'integrale definito da 0 a R (punto di rottura) dello sforzo rispetto alla deformazione:
\begin{displaymath}
 Area = \int_0^R{\sigma}{\frac{dx}{l_0}} = \int_0^R{\frac{F dx}{A l_0}}= \frac{1}{V_0} \int_0^R{F}{dx} = W_0
\end{displaymath}

dove F è il modulo della forza; $A l_0$ è il volume iniziale, $V_0$, della particella, supposta di forma parallelepipeda, alla quale è applicato lo sforzo.

L’area sottesa alla curva è il lavoro teorico, $W_0$ necessario per ottenere la rottura dell’unità di volume di materiale solido.
Quando il materiale si rompe, si generano nuove superfici: una parte del lavoro compiuto per portare il materiale a rottura è convertita in aumento dell’energia superficiale del materiale. 

Possiamo quindi definire il lavoro utile: $W_{0,utile} = \gamma \varDelta S_0$.
Il lavoro utile rappresenta l’aumento della energia superficiale per unità di volume ed è dato dal prodotto tra la tensione superficiale ($\gamma$) e la variazione di superficie specifica ($\varDelta S_0$).
Se si confronta il lavoro utile con il lavoro totale ($W_{0,tot}$), troviamo che il lavoro utile è molto minore rispetto al lavoro totale.
In realtà anche il lavoro totale compiuto dal mulino per ottenere la riduzione dimensionale, è notevolmente maggiore anche rispetto a $W_0$.
Solo una piccola parte degli sforzi, infatti, provocano deformazioni che arrivano alla rottura delle particelle, inoltre vanno considerate ulteriori perdite di efficienza dovute agli attriti interni, al motore, agli organi di trasmissione e così via.

In breve $W_{0,tot} >> W_0 >> W_{0,utile}$.

\subsubsection{Dispersioni energetiche}
Le più semplici fonti di dispersione dell’energia sono attriti e vibrazioni (tra cui il rumore\footnote{il rumore è una vibrazione che si propaga nell'aria come onda fisica.}).
Un'altra fonte di dispersione di energia è data dagli sforzi non sufficienti per provocare la rottura delle particelle.
In un mulino, ad esempio, la situazione in cui una particella si trova a subire uno sforzo che la porta alla rottura, si verifica in modo casuale.
Altrettanto casualmente la particella può subire sforzi non sufficienti a romperla.

In tali casi il lavoro fatto sulla particella è disperso\footnote{Questo nel caso si sia superato il punto di snervamento e si abbia deformazione plastica; nella zona di deformazione elastica, l'energia connessa con la deformazione elastica diventerà energia cinetica.}.
Inoltre le particelle non sono vincolate, quindi la macchina può fornire alle particelle una energia che non porta a deformazione, ovvero energia cinetica, la quale è fonte di dispersione.
Infine anche quando una particella si rompe può trattenere una energia residua, nella forma di energia cinetica.%\footnote{Ad esempio quando una particella impatta a velocità elevata contro una superficie dura, e in questo impatto subisce uno sforzo di compressione tale da provocarne la rottura, spesso i frammenti conservano energia cinetica (dovuta al fatto che l'energia fornita nell'impatto era maggiore di quella esattamente necessaria per arrivare al punto di rottura, o a causa di un vincolo non ideale), che è dispersa.}
Altre fonti di dispersione energetica sono costituite dall'inefficienza del motore e della trasmissione meccanica e il trasporto delle particelle nella camera di macinazione.

Sono assai numerose le ragioni per cui si disperde energia; non stupisce quindi che il rendimento (rapporto tra lavoro utile e lavoro totale) sia genere minore del $2\%$:
\begin{displaymath}
 R = \frac{W_{0,utile}}{W_{0,totale}} < 0,02
\end{displaymath}

% TODO ripetizione col paragrafo precedente
\paragraph{Fonti di dispersione di energia nella macinazione}
Durante il processo i macinazione l'energia può essere dispersa sotto diverse forme:
\begin{itemize}
 \item il macchinario che compie la macinazione disperde energia per attriti interni e vibrazioni (es. rumore);
 \item è impossibile fornire a tutte le particelle tutto e solo il lavoro teorico necessario per provocarne la rottura: alcune ne riceveranno meno e si deformeranno senza rompersi altre ne riceveranno di più e si romperanno dissipando l'energia in eccesso;
 \item non tutta l'energia fornita dal mulino (o in generale dal macchinario che compie la macinazione) è impiegata nella deformazione poiché le particelle non sono perfettamente vincolate:
 \item la potenza fornita dal mulino (ovvero l'energia nell'intervallo di tempo) può non essere sufficiente a rompere la particella anche per un tempo di applicazione della forza troppo breve e non solo per energie fornite troppo basse.
\end{itemize}

\paragraph{Gestione del calore sviluppato}
L'energia (in genere elettrica) assorbita dalla macchina, in eccesso rispetto
all'aumento di energia superficiale del materiale, si degrada in calore.
Questo calore viene disperso al di fuori della macchina, con una certa velocità, fino ad arrivare alle condizioni di regime del processo alle quali la velocità con cui il calore si sviluppa è uguale alla velocità con cui il calore si allontana dal materiale e dalla macchina: la macinazione avviene quindi ad una temperatura costante in condizioni di regime.
Tale temperatura è differente a seconda della velocità con cui il calore si
sviluppa.
Quest'ultima, a sua volta, dipende dalla potenza del molino (definita come l'energia trasformata
nell'unità di tempo).

Esistono molini che funzionano a potenza relativamente bassa e che, conseguentemente, hanno velocità di sviluppo del calore relativamente basse.
I molini che, invece, lavorano a potenza elevata (e pertanto producono riduzioni dimensionali più spinte), porterebbero a temperature di regime troppo elevate, se non si adottasse un sistema di sottrazione del calore più efficiente che non l'irraggiamento nell'ambiente.
Occorre quindi, per questi mulini, un sistema di raffreddamento efficiente.

In ogni caso il processo di macinazione implica temperature maggiori rispetto alla temperatura ambiente, ciò può comportare problemi di stabilità, sia chimica (attivi termolabili) sia fisica (polimorfi, fusione).
Altro evento indesiderato che può avvenire durante una macinazione è la trasformazione di forme cristalline idrate nei corrispettivi anidri, con perdita di acqua (che può a sua volta indurre instabilità chimica, es. mediante idrolisi).

Posto che il molino funzioni ad una potenza maggiore della potenza limite per provocare la rottura delle particelle si ha che l'energia totale assorbita è proporzionale all'energia teorica necessaria per provocare la riduzione dimensionale della massa di materiale.

\subsubsection{Modelli fisici}
Esistono diversi modelli fisici per la macinazione, ma in generale si può affermare che l'energia richiesta per la riduzione del \textit{particle size} è inversamente proporzionale alla dimensione raggiunta, elevata ad una potenza ($n$).
I diversi modelli si differenziano, infatti, per la sola $n$.
\begin{displaymath}
 \frac{dE}{dD} = \frac{k}{D^n}
\end{displaymath}

In ordine cronologico il primo modello ad essere sviluppato è stato quello di Rittinger,
nel 1867, seguito da Kick (1885) e Bond (1952).

\subsubsection{Modello di Kick}
Secondo il modello di Kick l'energia teorica necessaria per la rottura delle particelle è tutta
energia di deformazione (cfr. grafico \ref{Fig.:macinazione-grafico}).
Quest'assunzione è valida per materiali non friabili ma deformabili e con molte fratture interne alle particelle, ovvero \emph{particelle di dimensioni relativamente grandi}.

Secondo queste premesse l'energia teorica per rompere le particelle non coinvolge la superficie
specifica ma le dimensioni delle particelle.
Ovvero indipendentemente dalla dimensione iniziale l'energia richiesta per la riduzione dimensionale è, per unità di massa, costante.

In formule:
\begin{align}
 E_{1 \rightarrow 2} &\propto \log \frac{D_1}{D_2} \\
 E &= c \log \frac{D_1}{D_2}\\
 &= c \log{D_1} - \log{D_2}
\end{align}
dove $c$ è un coefficiente di proporzionalità.

Pertanto, indicando con D le dimensioni medie delle particelle, se la riduzione dimensionale nel passaggio $D_1 \rightarrow D_2$ è uguale a quella per $D_2 \rightarrow D_3$ si ha:
\begin{align}
    \frac{D_1}{D_2} &= \frac{D_2}{D_3} \\
    E_{1 \rightarrow 2} &= E_{2 \rightarrow 3}
\end{align}

Si dimostra che, secondo questo modello, presa una riduzione dimensionale $D_1 \rightarrow D_2$ e volendo ridurre ulteriormente le dimensioni di un fattore identico (es. volendo dimezzare per due volte le dimensioni di una polvere) l'energia richiesta sarà il doppio di quella necessaria per una sola riduzione.

\begin{align}
    \frac{D_1}{D_2} = \frac{D_2}{D_3} &= R \\
    \frac{D_1}{D_3} = \frac{D_1}{D_2} \cdotp \frac{D_2}{D_3} &= R^2 \\
    E_{1 \rightarrow 2} = E_{2 \rightarrow 3} &= E \\
    E_{1 \rightarrow 3} &= 2E
\end{align}

\subsubsection{Modello di Rittinger}
Il modello di Rittinger, rispetto a quello di Kick, prende in considerazione le aree superficiali e non le dimensioni delle particelle.
Il razionale di questa scelta risiede nel fatto che la macinazione richiede un lavoro per formare nuove superfici, pertanto l'energia richiesta sarà proporzionale alla variazione delle superfici e non delle dimensioni delle particelle.
Tale modello approssima bene il comportamento di materiali molto friabili che si rompono senza deformarsi, ovvero materiali nei quali l'energia teorica per la rottura coincide con l'aumento di energia superficiale.
In pratica il modello di Rittinger descrive con più accuratezza il \emph{comportamento di polveri fini}.

Un'assunzione spesso fallace di questo modello è che i materiali sottoposti a macinazione siano strutturalmente integri, cioè che le superfici che si formano in seguito a rottura siano effettivamente nuove.
Spesso, infatti, soprattutto per i materiali friabili, esistono difetti strutturali e microfratture all'interno delle particelle, pertanto la rottura non porta alla formazione di superfici completamente nuove.
La condizione dell'integrità strutturale fa sì che questo modello si applichi meglio a particelle piccole, che più raramente presentano microfratture interne.

Ricorda che esiste un rapporto tra la superficie specifica volume ed il diametro sferico equivalente a superficie, ovvero:
\begin{align*}
 S_0 &= \frac{S}{V} = \frac{6}{d_{s.equiv.Sup}}
\end{align*}

In formule l'energia per unità di massa necessaria per la riduzione dimensionale da $D_1$ a $D_2$ è inversamente proporzionale alle dimensioni di partenza, ovvero, a differenza di Kick, l'energia richiesta non dipende solo dalla riduzione dimensionale desiderata:
\begin{align}
 E_{1 \rightarrow 2} &\propto \frac{1}{D_2} - \frac{1}{D_1} \\
 &= c \frac{1}{D_1} \left( \frac{D_1}{D_2} - 1 \right)
\end{align}
dove $\frac{D_1}{D_2}$ è la riduzione dimensionale.

\subsubsection{Modello di Bond}
Il modello di Bond è intermedio rispetto ai due precedenti: rispetto al modello di Kick l'energia dipende anche dalle dimensioni iniziali della polvere ma in modo minore rispetto a Rittinger.

In formule:
\begin{align}
 E_{1 \rightarrow 2} &\propto \frac{1}{\sqrt{D_1}} \left( \sqrt{\frac{D_1}{D_2}}  -1 \right)
\end{align}
Il modello di Bond è largamente applicabile in quanto le polveri reali hanno spesso caratteristiche intermedie rispetto a quelle richieste dai modelli di Kick (non friabili, completamente imperfette) e Rittinger (completamente friabili e perfette).

\paragraph{Confronto}
Come osservato in precedenza i tre modelli possano essere riassunti dalla legge seguente:
\begin{align}
 \frac{dE}{dD} &= \frac{k}{D^n} \\
 n &= 1 \: \text{Kick} \notag \\
 n &= 2 \: \text{Rittinger} \notag \\
 n &= 1,5 \: \text{Bond} \notag 
\end{align}

\subsection{Parametri di processo critici}
Tra i parametri di processo critici della macinazione, che ne determinano l'efficienza, si annoverano:
\begin{itemize}
 \item la natura della forza applicata;
 \item l'entità della forza applicata;
 \item il tempo di applicazione della forza (brittle/soft).
\end{itemize}
Esiste una velocità di esercizio ideale per ogni terna di strumento, polvere e particle size che dà l'efficienza migliore.

\subsubsection{Scelta dell'apparato di macinazione}
Diversi parametri influenzano la scelta dell'apparecchiatura più idonea per la macinazione di una polvere, tra questi si hanno:
\paragraph{Parametri relativi al materiale}
\begin{itemize}
 \item durezza (materiali particolarmente duri possono anche danneggiare gli elementi macinanti di alcuni molini);
 \item igroscopicità (per materiali igroscopici saranno più idonei sistemi di macinazione con controllo dell'umidità o con possibilità di lavorare in ambienti chiusi);
 \item dimensioni particellari (es. differenti apparecchiature per micronizzazione e polverizzazione);
 \item punto di fusione (per evitare il rammollimento o il passaggio di stato del materiale da macinare);
 \item termolabilità;
 \item infiammabilità;
 \item materiali fibrosi o elastici (richiedono forze di taglio).
\end{itemize}

\paragraph{Parametri dipendenti dal tipo di operazione}
\begin{itemize}
 \item dimensioni desiderate (frantumazione, polverizzazione o micronizzazione);
 \item pulizia (facilità di pulizia, da convalidare per evitare \textit{cross contamination});
 \item sterilità (quando necessario lavorare in asettico);
 \item versatilità (utile soprattutto per i terzisti);
 \item capacità (importante per processi a \textit{batch});
 \item a secco/umido;
 \item velocità alimentazione (che può influenzare le caratteristiche del prodotto);
 \item costi;
 \item lavorazione a batch o in continuo;
 \item spazio occupato.
\end{itemize}

\paragraph{Accessori}
\begin{itemize}
 \item collettori polveri (per recuperare il prodotto, evitare dispersioni polveri e rischi di esplosioni\dots);
 \item alimentazione meccanica (più sicura nei confronti dell'operatore e riproducibile rispetto all'alimentazione manuale);
 \item controllo temperatura (aria, ghiaccio secco, $N_2$ liquido...);
 \item atmosfera inerte (per sostanze ossidabili).
\end{itemize}

\paragraph{Sicurezza}
Criteri di sicurezza importanti nell'ambito della macinazione sono:
\begin{itemize}
 \item rischio esplosione;
 \item irritabilità/tossicità del materiale;
 \item dotazioni di sicurezza dell'apparecchiatura (es. controllo del livello di ossigeno ambientale per operazioni condotte con gas inerti, nel caso di fughe di gas).
\end{itemize}

\subsection{Frantumazione}
La frantumazione è \definizione{un'operazione unitaria di riduzione del materiale in frammenti grossolani (es. da $1\m$ a $50$--$10\mm$).}

In ambito farmaceutico è piuttosto rara in quanto le materie prime \en{raw materials} sono fornite già come polveri con granulometria più fine.
Può tuttavia essere necessaria in alcuni casi, ad esempio in seguito ad una granulazione a secco.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/frantumatore_conico.jpg}
 % frantumatore_conico.jpg: 341x325 pixel, 72dpi, 12.03x11.47 cm, bb=0 0 341 325
 \caption{Schema di un frantumatore conico.}
 \label{fig:frantumatore-conico}
\end{figure}

Possono essere impiegati:
\begin{itemize}
 \item frantumatori conici;
 \item frantumatori a lame;
 \item frantumatori a cilindri.
\end{itemize}

\paragraph{Frantumatore a cilindri}
Un frantumatore a cilindri (figura \ref{fig:frantuma-cilindri}) è costituito da due rulli ruotanti in direzioni opposte separati da una distanza regolabile. Se i due rulli ruotano alla stessa velocità la riduzione dimensionale avviene principalmente per forze di compressione, altrimenti per compressione e sfregamento.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/frantuma-cilindri.png}
 % frantuma-cilindri.png: 291x215 pixel, 72dpi, 10.27x7.58 cm, bb=0 0 291 215
 \caption{Schema di un frantumatore a cilindri}
 \label{fig:frantuma-cilindri}
\end{figure}

\subsection{Polverizzazione}
La polverizzazione è \definizione{un'operazione unitaria di riduzione del materiale fino ad un intervallo dimensionale di circa $100\si{\micro \m}$.}

Per la polverizzazione sono impiegati dei molini che, a causa della loro intrinseca bassa efficienza, sviluppano grandi quantità di calore.

\subsubsection{Generalità molini}
Elementi comuni a tutti i molini sono:
\begin{itemize}
 \item una tramoggia di carico;
 \item una camera di macinazione;
 \item un sistema di scarico.
\end{itemize}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/macina_tipi_forze.jpg}
 % macina_tipi_forze.jpg: 476x476 pixel, 72dpi, 16.79x16.79 cm, bb=0 0 476 476
 \caption{Tipi di forze responsabili della riduzione dimensionale nella macinazione.}
 \label{fig:forze-macinazione}
\end{figure}

Il meccanismo di riduzione dimensionale può comportare uno o più dei meccanismi illustrati a pagina \pageref{macinazione-forza}.

\paragraph{Velocità di carico}
Nell'ambito delle apparecchiature che lavorano in continuo il caricamento lento del materiale è da preferirsi rispetto al caricamento veloce in quanto il primo permette un pronto scarico del materiale prodotto, con bassa incidenza di \textit{undersize} e particle size omogeneo (ovvero range dimensionale ristretto).
Il caricamento veloce, invece, può provocare una permanenza maggiore del materiale all'interno della camera di macinazione, con conseguente grande produzione di \textit{undersize}.

La velocità di caricamento costituisce, pertanto, un importante parametro di processo.

\begin{comment} % TOTALMENTE INUTILE
\subsubsection{Molini}
Tra i principali molini impiegati in tecnica farmaceutica per operazioni di polverizzazione si hanno:
\begin{itemize}
 \item molino a coltelli;
 \item molino a campana;
 \item molino a perni.
\end{itemize}
\end{comment}

\subsubsection{Molino a coltelli}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/molino_coltelli.png}
 % molino_coltelli.png: 234x255 pixel, 72dpi, 8.26x9.00 cm, bb=0 0 234 255
 \caption{Schema di un molino a coltelli.}
 \label{fig:molino-coltelli}
\end{figure}

Un molino a coltelli (schema in figura \ref{fig:molino-coltelli}) è costituito da una tramoggia di carico, una camera di macinazione con lame di acciaio inox (da 2 a 12) montate su un albero rotante.
Alla base del molino è presente una griglia sostituibile che controlla la granulometria massima del prodotto finito. Le griglie sono forate in modo diverso in funzione del tipo di materiale (es. fori tondi per materiali fibrosi, incrociati o a lisca di pesce per materiali amorfi o cristallini).

A causa della lunga durata della forza agente sulle particelle di materiale i molini a coltelli sono particolarmente utili per materiali soft (come gomme) mentre il fatto che utilizzino forze di taglio li rende idonei ai materiali fibrosi.

\subsubsection{Molino a campana}
Il molino a campana (cfr figura \ref{fig:molino-campana}) è formato da una camera di alimentazione caricata dall'alto (1), un gruppo di regolazione (2) una camera di macinazione con un elemento macinante troncoconico inserito in uno statore tale per cui l'intercapedine tra i due tende a diminuire dall'alto verso il basso.
Sulla superficie del rotore, detto, per la sua forma, ``campana'', possono essere presenti scanalature (4).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/molino-campana.png}
 % molino-campana.png: 219x220 pixel, 72dpi, 7.73x7.76 cm, bb=0 0 219 220
 \caption{Schema di un molino a campana.}
 \label{fig:molino-campana}
\end{figure}
Si tratta di un apparecchiatura che lavora in continuo.
Il principale meccanismo di riduzione dimensionale è l'attrito.

\subsubsection{Molino a palmenti}
Il molino a palmenti (cfr. figura \ref{fig:molino-palmenti}) agisce mediante l'attrito tra due mole (superiore (2) e inferiore(3)).
Il materiale è convogliato mediante una tramoggia all'interno delle due mole in rotazione l'una rispetto all'altra.
Il materiale espulso tangenzialmente è convogliato dallo scarico(4).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/molino-palmenti.png}
 % molino-palmenti.png: 273x385 pixel, 72dpi, 9.63x13.58 cm, bb=0 0 273 385
 \caption{Schema di un molino a palmenti.}
 \label{fig:molino-palmenti}
\end{figure}
Si tratta di un apparecchiatura che lavora in continuo.
Il principale meccanismo di riduzione dimensionale è l'attrito.

\subsubsection{Molino a perni}
Il molino a perni (cfr. figura \ref{fig:molino-perni}) è caratterizzato da una camera di macinazione fornita di perni posta in rotazione.
Il materiale, caricato dalla tramoggia di alimentazione (5), entra nella camera di alimentazione (1) quindi attraversa i perni in rotazione prima di giungere alla fascia setacciante(4) che ne restringe le dimensioni passanti.
Attorno alla fascia un ulteriore struttura convoglia il materiale verso lo scarico (6).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=3cm,keepaspectratio=true]{./img/molino-perni.png}
 % molino-perni.png: 195x454 pixel, 72dpi, 6.88x16.02 cm, bb=0 0 195 454
 \caption{Schema di un molino a perni.}
 \label{fig:molino-perni}
\end{figure}
Si tratta di un'apparecchiatura a batch (in quanto per prelevare il materiale prodotto è necessario rimuovere la camera di macinazione), ma potrebbero esisterne anche in continuo.

\subsubsection{Molino a martelli}
\`{E} sostanzialmente analogo al molino a coltelli, con la differenza che impiega martelli al posto dei coltelli nella camera di macinazione.
La distanza tra le pareti della camera e la massima estensione dei martelletti (i quali non sono fissi ma mobili e mantenuti in posizione dalla forza centrifuga generata dalla rotazione) è minima.
Le forze coinvolte sono principalmente di impatto e attrito.

Si tratta di un apparecchiatura che lavora in continuo.
Il principale meccanismo di riduzione dimensionale è l'impatto.

\subsubsection{Molino a palle}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/molino-palle-velocita.png}
 % molino-palle-velocità.png: 591x205 pixel, 96dpi, 15.63x5.42 cm, bb=0 0 443 154
 \caption{Comportamento del molino a palle a diverse velocità di esercizio. Nel primo caso la velocità angolare è troppo bassa, nel secondo caso si è raggiunta la velocità critica mentre il terzo costituisce la velocità di esercizio ottimale.}
 \label{fig:molino-palle-velocita}c
\end{figure}

Il mulino a palle è peculiare in quanto i tipi di forze agenti sono funzione della velocità angolare adottata, che ne costituisce un parametro di processo critico.
\`{E} formato da una giara di porcellana o metallo di portata variabile da (150\g~a 15\kg) parzialmente riempito (35\% ca.) con sfere di metallo o porcellana.
Il materiale da macinare occupa il 20--25\% del volume portando lo spazio occupato poco oltre il 50\%.
La giara viene quindi fatta ruotare sul suo asse longitudinale grazie al movimento dei rulli su cui è appoggiata.
\`{E} utile determinare la velocità critica, ovvero la velocità alla quale la forza centrifuga equivale in modula la forza di gravità e pertanto le palle iniziano a non ricadere nel cilindro ma rimangono solidali con il lato esterno durante l'intera rotazione.
L'efficienza massima, infatti, è raggiunta per velocità angolari di circa il 60--85\% della velocità critica.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/molino-palle1.png}
 % molino-palle1.png: 418x259 pixel, 72dpi, 14.75x9.14 cm, bb=0 0 418 259
 \caption{Schema frontale di un molino a palle.}
 \label{fig:molino-palle-frontale}
\end{figure}

\paragraph{Vantaggi}
Tra i vantaggi del mulino a palle si annoverano:
\begin{itemize}
 \item possibilità di macinazione a secco e ad umido;
 \item lavorazione in continuo (con modelli appositi) o discontinua;
 \item macinazione e mescolazione contemporanee (se caricate più polveri);
 \item mancanza di contaminazione ambientale (camera di macinazione chiusa);
 \item possibilità di ottenere dimensioni nell'ordine dei micron (può fungere da micronizzatore);
 \item possibilità di macinare in atmosfera inerte.
\end{itemize}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/molino_palle_continuo.png}
 % molino_palle_continuo.png: 453x238 pixel, 96dpi, 11.98x6.30 cm, bb=0 0 340 178
 \caption{Schema di un molino a palle per utilizzo in continuo; si noti il gradiente dimensionale delle sfere.}
 \label{fig:molino-palle-continuo}
\end{figure}

\paragraph{Svantaggi}
Tra gli svantaggi del molino a palle si segnalano:
\begin{itemize}
 \item il funzionamento a batch (tranne che per modelli particolari);
 \item rumorosità;
 \item possibilità di contaminazioni crociate (v. punto successivo);
 \item difficoltà di pulizia del molino e delle sfere;
 \item scarico del molino laborioso;
 \item assenza di meccanismi di classificazione del materiale;
 \item bassa capacità in funzione dello spazio occupato;
 \item possibilità di cessione di materiale da parte delle sfere.
\end{itemize}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=4cm,keepaspectratio=true]{./img/molino-palle2.png}
 % molino-palle2.png: 307x207 pixel, 72dpi, 10.83x7.30 cm, bb=0 0 307 207
 \caption{Schema in sezione di un molino a palle.}
 \label{fig:molino-palle-sezione}
\end{figure}

Si tratta generalmente di un apparecchiatura che lavora a batch (anche se ne esistono schemi modificati per lavorazioni in continuo, vedi immagine \ref{fig:molino-palle-continuo}.
I principali meccanismo di riduzione dimensionale sono attrito e compressione (nella fase di caduta delle palle).

\subsection{Micronizzazione}
La micronizzazione è \definizione{un'operazione unitaria di riduzione dimensionale che, a partire da una polvere con particelle di dimensioni inferiori o uguali a $150\si{\micro\m}$ consente di arrivare ad una polvere micronizzata, ovvero di dimensioni dell'ordine di grandezza del micron ($1$--$10\micm$).}

I micronizzatori possono produrre da 5\g\ a 3000\kg\ all'ora di polvere micronizzata, mediante flusso d'aria o altri gas (pressioni di 2--10\si{\kg \per \cm \squared }).
Il meccanismo di riduzione dimensionale è quello dell'urto particella-particella.

Esempi di materiali micronizzati possono essere il borotalco, il paracetamolo micronizzato, la cipria.

I tre principali tipi di micronizzatori sono:
\begin{itemize}
 \item a getti d'aria a camera circolare orizzontale;
 \item a getti d'aria a camera ellittica verticale;
 \item a getti d'aria contrapposti.
\end{itemize}

\paragraph{Vantaggi}
Tra i vantaggi dei micronizzatori si hanno:
\begin{itemize}
 \item finezza delle polveri prodotte;
 \item distribuzione granulometrica stretta del prodotto (ideale anche perché il prodotto non può essere sottoposto a vagliatura);
 \item assenza di parti in movimento (minor manutenzione);
 \item utilizzo degli urti tra particelle per la riduzione dimensionale (attrito ed impatto);
 \item rapidità di smontaggio e facilità di pulizia;
 \item possibilità di lavorare a temperatura controllata;
 \item possibilità di usare gas inerti;
 \item possibilità di operare in asettico.
\end{itemize}

\paragraph{Svantaggi}
Gli svantaggi principali sono conseguenti alla micronizzazione, ovvero rischi di agglomerazione e impaccamento delle polveri.

\paragraph{Parametri di processo} Non sono disponibili molti parametri per selezionare la granulometria del materiale in uscita, ma comunque la polvere sarà caratterizzata da una distribuzione granulometrica particolarmente ristretta (per autoclassificazione).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=4cm,keepaspectratio=true]{./img/micron_circolare_orizzontale.png}
 % micron_circolare_orizzontale.png: 283x416 pixel, 72dpi, 9.98x14.68 cm, bb=0 0 283 416
 \caption{Schema di un micronizzatore a getti d'aria a camera circolare orizzontale.}
 \label{fig:micronizzatore-circolare-orizzontale}
\end{figure}

\subsubsection{Micronizzatore a camera circolare orizzontale}
Lo schema dell'apparato è riportato in figura \ref{fig:micronizzatore-circolare-orizzontale}. La polvere in ingresso è caricata dalla tramoggia (4) nella camera di micronizzazione circolare orizzontale (1) dove il fluido vettore (2) forza gli urti tra particelle di polvere. Le particelle più fini e leggere sono convogliate al centro del disco e trasportate dal gas nel ciclone separatore (5) che le raccoglie e le fa uscire dalla valvola (6).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/micronizzatore_circolare_orizzontale_schema.png}
 % micronizzatore_circolare_orizzontale_schema.png: 417x281 pixel, 96dpi, 11.03x7.43 cm, bb=0 0 313 211
 \caption{Sezione di un micronizzatore a getti d'aria a camera circolare orizzontale.}
 \label{fig:micronizzatore-circolare-orizzontale-sezione}
\end{figure}

\subsubsection{Micronizzatore a camera ellittica verticale}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/micronizzatore-ellittico-verticale.png}
 % micronizzatore-ellittico-verticale.png: 272x380 pixel, 72dpi, 9.60x13.41 cm, bb=0 0 272 380
 \caption{Schema di un micronizzatore a getti d'aria  a camera ellittica verticale.}
 \label{fig:micronizzatore-ellittico-verticale}
\end{figure}

Questo molino (cfr. fig. \ref{fig:micronizzatore-ellittico-verticale}) è costituito da una camera ellittica verticale con aria o gas
in pressione pressione (2--10\si{\kg \per \cm \squared }) attraverso una serie di ugelli situati nella parte inferiore (6).
Il materiale da micronizzare è caricato per mezzo di un alimentatore (2), viene portato ad
alta velocità dal fluido e si macina (5) (attrito e impatto).
Il sistema comprende anche un classificatore (7) in modo che le particelle siano trattenute fino a che non possiedono il particle size idoneo.
Il materiale di sufficiente finezza viene fatto uscire dal micronizzatore (8), che lavora in continuo.

\subsubsection{Micronizzatore a getti d'aria contrapposti}
Questo molino (cfr. fig. \ref{fig:micronizzatore-getti-contrapposti}) funziona in modo analogo a quello precedente, con la fondamentale differenza che nella camera di macinazione entrano 2 getti d’aria contrapposti attraverso due ugelli posti sullo stesso asse (1,1’).

I due getti d'aria si scontrano in corrispondenza della zona di micronizzazione (3).
L’alimentazione avviene da una tramoggia in vibrazione (2) dalla quale le particelle vengono trascinate ad opera del getto d’aria secondo il principio di Venturi.
La micronizzazione avviene per autopercussione ed attrito.
Le particelle sospese nel flusso di gas sono quindi trasportate nella camera di auto-classificazione (4); quelle più piccole sono trascinate dal flusso di aria in uscita (8), le altre rientrano nella zona (5) e vengono rilanciate nella zona di micronizzazione.
Oltre il foro (8) si avrà un abbattitore di polveri (un ciclone separatore) o, più raramente, un sistema di filtri, per recuperare il materiale prodotto.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/micronizzatore-getti-contrapposti.png}
 % micronizzatore-getti-contrapposti.png: 331x287 pixel, 72dpi, 11.68x10.12 cm, bb=0 0 331 287
 \caption{Schema di un micronizzatore a getti contrapposti.}
 \label{fig:micronizzatore-getti-contrapposti}
\end{figure}

\subsubsection{Ciclone separatore}
Per separare la polvere micronizzata dall'aria in uscita dai micronizzatori si ricorre generalmente a dei cicloni separatori.
Con riferimento alla figura \ref{fig:ciclone-separatore} l'aria entra tangenzialmente dalla cima dell'apparato (``dirty air''), quindi compie un moto spiraliforme mentre discende, impattando lungo le pareti.
Durante la discesa la riduzione della sezione dell'apparato provoca l'aumento di velocità dell'aria che provoca impatti sempre maggiori tra le particelle sospese e le pareti.
Le polveri micronizzate, avendo progressivamente perso quantità di moto, finiscono con ricadere sul fondo del ciclone, che essendo posto al centro del vortice è privo di turbolenze.
L'aria scarica di particelle risale quindi il ciclone verticalmente nella parte centrale.

Il progressivo impatto delle particelle con le pareti ne provoca la perdita di quantità di moto e l'accumulo di polveri nella parte inferiore del ciclone, che sarà aperta al termine del processo per raccogliere il prodotto.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/ciclone-separatore.png}
 % ciclone-separatore.png: 2000x4500 pixel, 72dpi, 70.56x158.75 cm, bb=0 0 2000 4500
 \caption{Schema di un ciclone separatore. Fonte: (\href{http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cyclone_separator.svg}{Commons}}
 \label{fig:ciclone-separatore}
\end{figure}

\section{Vagliatura}
La vagliatura è \definizione{un'operazione unitaria di suddivisione di un materiale solido in frazioni granulometricamente uniformi.}

La vagliatura è anche detta setacciatura in quanto nella gran parte dei casi viene eseguita con setacci.

Può essere seguita su polveri, granulati e pellets per stringere l'intervallo di distribuzione granulometrica.

In particolare nei granulati la vagliatura serve a effettuare la depolverizzazione, ovvero a rimuovere la porzione non correttamente granulata, e costituisce un prodotto di scarto.

\subsection{Teoria}
La vagliatura può sfruttare tre principi:
\begin{itemize}
 \item vibrazioni (es. setacciatrici vibranti);
 \item sistemi a spazzola;
 \item sistemi pneumatici (che ricorrono a flussi d'aria).
\end{itemize}

\subsection{Apparecchiature}
\subsubsection{Setacciatrici vibrani}
Le setacciatrici vibranti (cfr. figura \ref{fig:vagliatura-continuo}), anche dette ``vibrovagli''\footnote{Sebbene Gazza preferisca setacciatrice vibrante a vibrovaglio, secondo la \href{http://www.treccani.it/vocabolario/vibrovaglio/}{Treccani} un vibrovaglio è esattamente un ``crivello vibrante'', non necessariamente impiegato nella separazione di polveri.}, unite a setacci dotati di condotti di scarico, consentono di eseguire la vagliatura anche in continuo.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/vagliatura_continua.png}
 % vagliatura_continua.png: 345x250 pixel, 96dpi, 9.13x6.61 cm, bb=0 0 259 187
 \caption{Vagliatura effettuata in continuo.}
 \label{fig:vagliatura-continuo}
\end{figure}

\`{E} importante osservare come si tratti di sistemi chiusi per evitare la diffusione di polveri nell'ambiente.

Sono presenti due setacci tra i quali è posto un sistema convogliatore che permette il passaggio al setaccio successivo.
Sono inoltre presenti sistemi per scaricare il materiale escluso dai vari setacci.

La setacciatura può essere un'operazione delicata per granulati fragili.

\subsubsection{Setacciatrici pneumatiche}
\paragraph{Setacciatrice zig zag}
Un'altra macchina per la vagliatura in continuo è la setacciatrice zig zag (fig. \ref{fig:setacciatrice-zig-zag}) la quale sfrutta flussi d'aria per compiere la separazione della polvere.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/setacciatrice-zig-zag.png}
 % setacciatrice-zig-zag.png: 249x331 pixel, 72dpi, 8.78x11.68 cm, bb=0 0 249 331
 \caption{Schema di funzionamento di una setacciatrice zig zag}
 \label{fig:setacciatrice-zig-zag}
\end{figure}

Il letto di polvere subisce una fluidizzazione che esclude le particelle più fini, che escono dall'apertura nella parte superiore della apparecchiatura.

La setacciatrice a zig zag ha il vantaggio di lavorare in continuo.

\paragraph{Pneumovaglio}
Consente la rimozione delle polveri più fini da un letto di polvere.
Il processo è discontinuo.
Prima di arrivare alla pompa, l'aria in uscita dovrà essere filtrata e il particolato fine rimosso.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/pneumovaglio.png}
 % pneumovaglio.png: 274x245 pixel, 72dpi, 9.67x8.64 cm, bb=0 0 274 245
 \caption{Schemadi funzionamento di uno pneumovaglio.}
 \label{fig:Pneumovaglio}
\end{figure}

\section{Mescolazione}
La mescolazione \en{mixing} è \definizione{un operazione che consente di ottenere, mediante processi diffusivi e convettivi, l'omogeneità di un sistema polifasico, quali polveri composte, emulsioni o sospensioni.}

L'obiettivo della mescolazione è ottenere una distribuzione pseu\-do-ca\-su\-ale delle diverse fasi.
Il fine tecnologico è l'\emph{uniformità di contenuto delle forme di dosaggio}, pertanto il minimo grado di mixing accettabile sarà quello in cui singole porzioni equivalenti alla massa necessaria per l'allestimento di una forma farmaceutica contengano i diversi componenti in proporzione simile a quella dell'intero sistema.

In questa sezione verrà trattato il mixing di solidi ma non quello di liquidi.
La mescolazione di solidi, oltre che più comune, è più critica in quando liquidi miscibili una volta mescolati non si separano con l'handling ( anche se versati pompati etc.), mentre miscele di polveri possono dare segregazione.
Inoltre i liquidi possono essere mescolati efficacemente con ogni tipo di apparato\footnote{e anche se se ne sceglie uno poco adatto o con parametri non ideali un buon grado di mixing viene comunque raggiunto, sia pure in tempi maggiori}, e l'attenzione è posta solo sul tempo richiesto e la resa energetica del processo, mentre per i solidi la scelta dell'apparecchiatura è importante e anche tempi di mixing prolungati possono favorire la segregazione.

\subsection{Mescolazione di polveri}
Nell'ambito delle polveri la mescolazione è \definizione{un'operazione tesa a far sì che ogni particella di ciascun componente si trovi il più possibile vicino ad una particella degli altri componenti.}
ovvero è \definizione{un processo che tende a produrre una distribuzione casuale di particelle dissimili in un sistema. \parencite{Lachman}}
Per ottenere la mescolazione di due polveri è necessario avere il movimento delle particelle di una polvere rispetto all'altra. Ciò si ottiene in due fasi:
\begin{enumerate}
 \item espansione del letto di polvere \en{bed expansion};
 \item taglio \en{shear}.
\end{enumerate}

\subsubsection{Forze agenti in sistemi solidi multiparticellari}
Le forze che agiscono a livello particellare durante il mixing sono essenzialmente di due tipi:
\begin{enumerate}
 \item forze che risultano nel movimento relativo di due particelle o gruppi di particelle;
 \item forze che tendono a mantenere particelle vicine nelle loro posizioni relative
\end{enumerate}
Questa suddivisione è arbitraria e spesso non è possibile effettuare una precisa distinzione tra le due componenti.

\paragraph{Forze che favoriscono il movimento reciproco di particelle}
Alla prima categoria appartengono le forze di accelerazione prodotte dai movimenti traslazionali e rotazionali delle singole particelle o gruppi di particelle.
Tali movimenti possono essere provocati sia dal contatto con le superfici in movimento del mixer sia dal contatto con altre particelle.
\subparagraph{Trasferimento del momento}In ogni caso l'efficienza del trasferimento del momento della forza è dipendente dal tipo di urto (elastico o anelastico) ovvero dalle caratteristiche delle particelle.
In generale è lecito attendersi un trasferimento del momento rapido ed efficiente se le perdite anelastiche sono minime.
\subparagraph{Forma e ruvidezza superficiale}La forma e la ruvidezza della superficie delle particelle coinvolte nella collisione determina la distribuzione del momento trasferito in forze traslazionali e rotazionali.
Ovvero, a parità di tutti gli altri fattori, particelle con elevati coefficienti di frizione trasferiranno più facilmente i momenti rotazionali.
Infine nel trasferimento di momento la superficie gioca un ruolo più importante di densità e massa.
\subparagraph{Gravità} Agiscono su tutte le particelle anche forze gravitazionali, in funzione delle reciproche masse.

\paragraph{Forze che si oppongono al movimento reciproco di particelle}
Appartengono a questa categoria le interazioni interparticellari associate a dimensioni, forma e caratteristiche superficiali delle particelle.
Abbastanza intuitivamente polveri caratterizzate da elevante forze coesive a causa delle interazioni tra le superfici delle loro particelle resisteranno maggiormente alla miscelazione.
Elementi che possono influenzare questo tipo di interazioni sono:
\begin{itemize}
 \item polarità delle superfici;
 \item cariche superficiali;
 \item sostanze adsorbite sulle superfici (es. umidità);
 \item fenomeni di elettrizzazione.
\end{itemize}
%FIXME check:
Inoltre anche le forze di compressione favoriscono l'avvicinamento delle particelle e si oppongono alla mescolazione.

\paragraph{Meccanismi di mescolazione}
La mescolazione di solidi avviene come prodotto di uno o più meccanismi:
\begin{itemize}
 \item movimento convettivo \en{convective mixing} di masse di polvere (es. per inversione del letto di polvere, per l'azione di coltelli, pale o viti senza fine. In generale in tutti i casi in cui una massa relativamente grande di polvere è spostata da una parte all'altra del letto di polvere.);
 \item movimento di taglio \en{shear mixing} che è il movimento reciproco di interi piani di polvere (in base alle caratteristiche della polvere ciò può avvenire con lo spostamento di singoli piani o dare luogo a flussi laminari di polvere. Quando una regione uniforme è divisa da forze di taglio viene ridotta la segregazione riducendo gli strati dissimili);
 \item movimento diffusivo \en{diffusive mixing} è il movimento individuale di singole particelle (causato dal moto casuale delle particelle che ne altera le posizioni relative. Anche questo meccanismo, quando si verifica all'interfaccia di regioni internamente omogenee, aiuta a ridurre la segregazione). 
\end{itemize}

In breve le caratteristiche di flusso delle polveri da miscelare determinano per gran parte la facilità con cui le particelle primarie potranno essere mescolate.
Ovvero la scorrevolezza delle polveri influenza la facilità con cui masse di polvere possono essere spostate nel letto di polvere e divise per mescolarle.

\paragraph{Cariche elettrostatiche}
Anche la mescolazione di polveri formate da particelle le cui superfici siano elettricamente non conduttive può generare cariche superficiali.
La formazione di tali cariche elettrostatiche non è desiderabile non solo per l'inconveniente della formazione di aggregati ma anche perché riduce il diffusive mixing (elevando la barriera iniziale al movimento con un contributo di natura elettrostatica).
Sfortunatamente non esistono modi per misurare facilmente le cariche superficiali delle particelle di polvere in un letto di polvere.
Tale fenomeno può comunque essere evitato con un trattamento superficiale con tensioattivi (ovvero aumentando la conducibilità della superficie) o aumentando l'umidità della polvere (indicativamente operando con oltre il 40\%~di umidità relativa ambientale).

\paragraph{Parametri influenzanti il mixing}
Il grado di mescolamento e il tipo di movimento a cui le particelle sono sottoposte sono quindi influenzati da:
\begin{itemize}
 \item caratteristiche delle sostanze da miscelare (dimensioni, forma, densità, grado di umidità, ruvidezza della superficie e friabilità delle particelle);
 \item apparecchiature utilizzate (dimensioni e forma del corpo e dell'agitatore);
 \item condizioni operative (rapporto reciproco componenti da miscelare, volume del corpo del miscelatore occupato, velocità e durata della miscelazione).
\end{itemize}

Per quanto riguarda le caratteristiche delle sostanze da miscelare un ruolo importante è svolto dal particle size, in quanto la distribuzione granulometrica influenza l'entità delle forze gravitazionali e inerziali che causano movimenti interparticellari relativi alle forze di superficie.
Si ricordi che, come conseguenza delle elevate forze interparticellari in relazione alle forze gravitazionali, solo poche polveri con particle size medio inferiore a 100\micm\ sono free-flowing.

Qualunque sia il metodo (e lo strumento) usato, bisogna instaurare una azione convettiva tale da obbligare tutta la massa a passare attraverso la zona di taglio ad intervalli regolari e frequenti.

\subsection{Teoria della miscelazione}
Per i solidi il mixing è un fenomeno neutro, ovvero le miscele conservano lo stato di miscelazione raggiunto\footnote{Questo li distingue da gas, soluzioni,emulsioni e sospensioni che possono essere anche positive o negative, ovvero miscelarsi o demiscelarsi spontaneamente sotto l'azione di gravità e moti browniani.}.

Consideriamo il caso ideale della miscelazione di due polveri in rapporto 1:1 formate da particelle di uguale forma e dimensione (fig. \ref{fig:mixing-teoria}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/mixing_teoria.png}
 % mixing_teoria.png: 1017x299 pixel, 72dpi, 35.87x10.55 cm, bb=0 0 1017 299
 \caption{Teoria del mixing di due componenti.}
 \label{fig:mixing-teoria}
\end{figure}
Il primo riquadro rappresenta le condizioni della polvere prima della miscelazione, il secondo una distribuzione teorica ideale, ed il terzo una distribuzione casuale.

Non è possibile mediante miscelazione arrivare al secondo caso, ma il terzo rappresenta il miglior risultato ottenibile mediante miscelazione: mescolando il secondo, infatti, si otterrebbe nuovamente il terzo.

Anche se piccoli campioni di polvere (es 2-4 particelle) del caso 3 mantengono una certa variabilità, la media di un grande numero di piccoli campioni, o di  un grande campione daranno un rapporto relativo molto vicino alla situazione reale della popolazione di polvere (nel caso-esempio 1:1).

\subsubsection{Grado di mixing}
\begin{comment}
\begin{wrapfigure}{L}{0.3\textwidth}
 \includegraphics[height=20cm,keepaspectratio=true]{./img/mixing_ball.jpg}
 % mixing_ball.jpg: 2000x12797 pixel, 180dpi, 28.22x180.58 cm, bb=0 0 800 5119
 \caption{Mixing.}
 \label{fig:mixing-balls}
\end{wrapfigure}
\end{comment}
Il grado di mixing può essere approssimato dalla deviazione standard del rapporto relativo di un componente in $n$ campioni di piccole dimensioni.\footnote{Ovvero minori del campione rappresentativo.}

Il massimo grado di mixing è dato dal raggiungimento di una distribuzione casuale \en{random} e, nella realtà, può essere raggiunto mediante miscelazione solo asintoticamente\footnote{Ovvero dopo un tempo di miscelazione infinito qualora non sovvenga segregazione.}.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/mixing-grado.png}
 % mixing-grado.png: 688x442 pixel, 72dpi, 24.27x15.59 cm, bb=0 0 688 442
 \caption{Miglioramento del grado di mixing in funzione della durata del processo.}
 \label{fig:mixing-grado}
\end{figure}

\subsubsection{Economic time}
In figura \ref{fig:mixing-grado} è rappresentato dall'andamento del grado di mixing in funzione della durata del processo di miscelazione.
Risulta evidente la necessità di determinare il momento in cui sospendere l'operazione.
Tale valutazione implica anche parametri di tipo economico, e la definizione della durata di un processo di miscelazione è pertanto la determinazione dell'``economic time'', un parametro interno che ottimizza l'utilizzo di risorse con il risultato ottenuto\footnote{Tale grafico avrebbe un andamento diverso qualora, con tempi di miscelazione lunghi, si iniziasse a verificare segregazione.}.

In termini quantitativi un 5\% di coefficiente di variazione tra la composizione dei campioni può essere considerato un buon risultato di miscelazione.

Tempi più lunghi dell'economic time possono dare problemi non solo per la segregazione ma anche per rottura di particelle\footnote{L'accidentale macinazione durante la miscelazione è un effetto collaterale comune in scale-up mal eseguiti. Un miscelatore che dava buone performance in laboratorio, infatti, può comportare problemi su scala industriale perché il carico maggiore genera forze più intense, eventualmente capaci di portare alla formazione di una polvere più fine che può diluire i lubrificanti e modificare le proprietà della formulazione.} (e quindi variazione del particle size) adsorbimento, umidità etc.

\subsubsection{Determinazione del grado di mixing}
L'obiettivo della miscelazione è ottenere un grado di mixing per campioni di volume pari a quello necessario per allestire una forma farmaceutica che sia sempre in linea con le specifiche di Farmacopea (uniformità delle forme di dosaggio).

Oltre a questo in ambito produttivo si cercherà di rimanere ampiamente entro i limiti (ad esempio in accordo con i dettami di Six Sigma o teorie analoghe).

Cruciale per la determinazione del grado di mixing è il metodo di campionamento adottato: i campioni prelevati, infatti, devono essere rappresentativi dell'intero lotto di polvere altrimenti ogni analisi statistica è vana.

%La varianza o la deviazione standard di alcuni campioni rispetto alla composizione media del sistema possono essere misure utili per valutare la qualità complessiva della miscela.

Un parametro chiave nelle analisi del grado di mixing è dato dalle dimensioni del campione, ovvero la ``scale of scrutiny''.
I campioni, infatti, dovranno essere abbastanza grandi da contenere un numero di particelle tale da rappresentare significativamente la regione di campionamento, ma non troppo grandi da nascondere importanti variazioni di composizione di piccola entità (demixing locale).
Anche in relazione al saggio di uniformità delle forme farmaceutiche, campioni di massa pari a quelle della forma farmaceutica finita costituiscono una scelta idonea.
In particolare l'analisi di diversi campioni di questa massa può consentire di prevedere la variabilità tablet-to-tablet nella forma finita.

In termini statistici, miscele perfette sono in realtà miscele casuali.
In altre parole il numero di particelle di un dato componente, in campioni di massa uniforme tratti da una miscela perfetta, è determinato dal caso e varierà intorno ad un valore medio.
Le considerazioni statistiche diventano più complicate con l'aumento del numero di componenti, ma per un sistema binario di particelle di uguali dimensioni l'andamento dei campioni segue una distribuzione binomiale di media $\mu$ e deviazione standard $\sigma$. Pertanto
\begin{align}
 \mu &= np\\
 \sigma &= \sqrt{np(1-p)}
\end{align}
dove $n$ è il numero di particelle nel campione e $p$ la frazione di particelle del componente d'interesse nella miscela.
Si nota da questo esempio che, come è intuitivo, la deviazione standard di due componenti in una miscela binaria è la medesima per i due componenti ($p$ e $1-p$).
Risulta pertanto chiaro come mai gli attivi e in generale tutte le sostanze basso dosate siano più soggette a variabilità: a parità di $\sigma$, infatti, si avrà un coefficiente di variazione percentuale $CV \%$ maggiore.

\paragraph{Valutazione del grado di mixing}
Per valutare il grado di mixing si può procedere come segue:
\begin{enumerate}
 \item Si determina la dimensione di ciascun campione, mantenendo come limite superiore la massa necessaria per allestire una forma farmaceutica.
 \item Si stabilisce la frequenza temporale dei campionamenti (es. uno ogni minuto etc).
 \item Si stabilisce il numero di campioni da prelevare per ogni campionamento\footnote{``One is none'', con due hai solo la loro differenza, da tre si inizia a parlare di deviazione standard del campione, quindi almeno tre.}. Questo valore è funzione dell'intervallo di confidenza che si vuole ottenere per ciascun datapoint, e sarà funzione della variabilità ottenuta nei primi campioni.
 \item Per ogni campione si determina il titolo di attivo (o di altra sostanza in funzione della quale si vuole calcolare il grado di mixing: anche la concentrazione degli eccipienti può essere critica, non solo per motivi tecnologici ma anche biofarmaceutici)\footnote{Generalmente si ricorre ad un'analisi HPLC, GC o un'altra tecnica, generalmente cromatografica, in grado di separare l'attivo dagli eccipienti.}.
 \item Si calcolano media e deviazione standard (o analoghi) per ogni campionamento.
\end{enumerate}

\subsubsection{Meccanismi di segregazione}
\label{subsec:segregazione-meccanismi}
La segregazione è un fenomeno per cui particelle con differenze dimensionali, di forma o di densità tendono a separarsi le une dalle altre per formare aggregati coerenti.

La segregazione è un problema che interessa sia il mixing che l'handling.

In particolare è un problema comune nelle polvere con buona scorrevolezza (free flowing).
Sebbene le polveri con maggiori interazioni interparticellari siano più difficili da miscelare\footnote{particolarmente indicati in questo caso i miscelatori che generano elevate forze di taglio o che sottopongono la polvere a forze di impatto.}, infatti, una volta ottenuto un determinato grado di mixing tenderanno a mantenerlo, proprio in virtù delle elevate forze di adesione e coesione.

In pratica il problema della segregazione è generalmente significativo solo per polveri free flowing prive di coesione.
Sono più a rischio di segregazione i mixer che sfruttano mixing diffusivo e di taglio, mentre i convettivi sono generalmente non segreganti.

Le condizioni necessarie e sufficienti perché si abbia segregazione sono \parencite{Rippie}:
\begin{itemize}
 \item che i vari componenti della miscela di polveri mostrino mobilità diverse rispetto a spostamenti interparticellari relativi;
 \item che la miscela sia posta in un campo che eserciti una forza direzionata sulle particelle (n.d.r. come gravità, campi elettrici o magnetici) o un gradiente in un meccanismo capace di indurre o modificare i movimenti interparticellari.
\end{itemize}

Le condizioni qui elencate sono presenti in maniera maggiore o minore in tutti i mixer, ed occorrono anche durante lo svuotamento del mixer oltre che nel riempimento delle tramogge di carico e nel passaggio stesso attraverso le tramogge.
Evitare completamente situazioni che possono indurre segregazione è virtualmente impossibile, ma se una miscela di polveri crea continuamente significativi problemi di demixing è consigliabile modificare le caratteristiche delle polveri piuttosto che del mixer.
Con materiali liberamente scorrevoli l'obiettivo è avere tutte le polveri con le stesse dimensioni, forma e densità (nell'ordine).

(Nota infine che in grafici come quello di figura \ref{fig:mixing-grado} non sempre è individuabile l'eventuale segregazione.)% (possono essere utili in tal senso grafici della media in funzione del tempo)

\subsection{Miscelazione di API potenti}
La miscelazione riveste un ruolo chiave nell'allestimento di forme farmaceutiche contenenti API potenti, ovvero basso dosati.

In alcuni casi è possibile individuare un eccipiente che sia affine alle particelle dell'API.
Il legame particella-particella tra API ed eccipiente inerte può migliorare significativamente l'omogeneità del mixing e la stabilità nei confronti della segregazione.

In questo caso, infatti, la quantità di principio attivo è, rispetto agli eccipienti, grandemente minoritaria ed è cruciale ottenere un buon grado di mixing rispetto all'API.

Sono, in generale, possibili diversi approcci alla formulazione di API potenti, ovvero\footnote{In ordine approssimativo di preferenza.}:
\begin{enumerate}
 \item ricorrere a diluizioni progressive anche dette diluizioni geometriche (analogamente a quanto eseguito nel laboratorio di tecnica farmaceutica)\footnote{Queste possono essere effettuate anche con attivi micronizzati, nel qual caso forniscono i risultati migliori.};
 \item micronizzazione dell'attivo per ottenere un numero maggiore di particelle a parità di massa e facilitare il mixing;
 \item ricorso ad eccipienti alveolari, i quali, distribuendo l'API sulla propria superficie ne aumentano de facto il volume particellare\footnote{Per determinare la quantità di eccipiente alveolare necessario è necessario ricordare che l'interazione è superficiale, pertanto deve essere soddisfatta la condizione $S_{\text{ecc. alveolare}} > S_{API}$.};
 \item granulazione ad umido utilizzando il PA come legante, si ottiene così una dispersione molecolare, ma tale via non è sempre possibile (dipende dalla stabilità dell'API nella soluzione legante);
 \item rivestimento di materiali inerti (eccipienti) con soluzioni di API\footnote{In questo caso si ottengono i risultati migliori scegliendo core che abbiano polarità simile all'API, ad esempio nel caso degli steroidi, comuni API potenti, sarà opportuno scegliere un eccipiente lipofilo per avere la miglior aderenza.};
 \item co-soluzione seguita da spray drying;
\end{enumerate}

% FIXME Integra con foffoli
\subsection{Miscelatori}
Si distinguono due tipi principali di miscelatori:
\begin{itemize}
 \item a corpo fisso;
 \item a corpo rotante.
\end{itemize}

\subsubsection{Miscelatori a corpo fisso}
I miscelatori a corpo fisso hanno contenitore fisso di forma variabile e sono provvisti di organi ruotanti.

A differenza dei miscelatori a corpo rotante questi non si basano solo sulla forza di gravità per generare il moto relativo delle particelle, e pertanto sono più idonei per materiali che sono stati bagnati e che si trovano in uno stato plastico o adesivo.
Alte velocità di taglio sono idonee a rompere eventuali grumi o aggregati.
%Questi miscelatori con le loro elevate forze di taglio possono essere utili per il mixing di polveri fini e adesive, meglio se in seguito a una prima miscelazione effettuata in miscelatori a corpo rotante.

Appartengono a questa categoria il miscelatore planetario, quelli a coclea in controcorrente, a nastro \en{ribbon blender}, a coltelli rotanti, a quattrovie ecc.
\subparagraph{Vantaggi}
\begin{itemize}
 \item buona miscelazione;
 \item facile termoregolazione (tramite camicia, semplice perché corpo fisso);
 \item possibilità di miscelazione di polvere umide e paste;
 \item facilità di carico e scarico materiali.
\end{itemize}

\subparagraph{Svantaggi}
\begin{itemize}
 \item difficile pulizia (a causa della geometria dei corpi rotanti);
 \item maggior consumo di energia (ma sono generalmente caricati maggiormente di quelli a corpo rotante, ovvero fino al 70\% del volume interno);
 \item costi elevati.
\end{itemize}

\subsubsection{Miscelatori a corpo rotante}
I miscelatori a corpo rotante sono apparecchi che per mescolare le polveri fanno ruotare su se stessi i contenitori: la polvere è sollevata fino al suo angolo di riposo, dopo di che ricade con l'inversione del letto di polvere.
Appartengono a questa categoria i miscelatori a ``V'', girofusti, a cilindro, a cubo, biconico ecc.
Sono assenti parti in movimento, il che costituisce un vantaggio (sono assenti oli lubrificanti e altri contaminanti).
Sono inoltre di più facile pulizia e minor consumo energetico ma presentano più rischi di segregazione (essendo la gravità l'unica forza agente) e velocità ridotte.
Non sono inoltre idonei alla miscelazione di sostanze umide, ed il carico massimo è del 50\% circa.

\subparagraph{Velocità di rotazione}
L'efficienza dei miscelatori a corpo rotante dipende significativamente dalla velocità di rotazione.
Rotazioni troppo lente non producono gli intensi movimenti di rotolamento e ricaduta né generano elevate forze di taglio.
Anche le rotazioni troppo rapide sono da evitare in quanto producono forze centrifughe che fanno aderire la polvere alle pareti del mixer con riduzione dell'efficienza.
La velocità di rotazione ottimale dipende dalla forma e delle dimensioni del mixer oltre che dal tipo di materiale da miscelare; generalmente è compresa tra le 20 e le 100 rotazioni per minuto\footnote{La velocità dipende anche dalle dimensioni, es un miscelatore a V da laboratorio potrà ruotare più rapidamente di uno molto più grande, industriale.}.

\subparagraph{Vantaggi}
\begin{itemize}
 \item pulizia efficace e veloce;
 \item basso consumo energetico.
\end{itemize}

\subparagraph{Svantaggi}
\begin{itemize}
 \item tendenza a dare segregazione (specialmente con miscele di componenti a diversa densità in quanto la miscelazione è per caduta);
 \item processo lento (non si deve superare la velocità di rotazione critica);
 \item impossibilità di mescolare polveri umide (rischio formazione grumi);
 \item capacità utile inferiore uguale al 50\% del volume del corpo.
\end{itemize}

\subsection{Scelta del miscelatore}
Avendo a disposizione diversi miscelatori è possibile costruire grafici come quello in figura \ref{fig:confronto miscelatori}.
Per tutti i miscelatori con tempi lunghi si ottiene una buona miscelazione, ma, nel caso in oggetto, i risultati migliori si ottengono con il miscelatore a quattro vie.
Lo stesso tipo di studio può essere effettuato con un mescolatore solo al variare di uno o più parametri di processo.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/miscelatori-confronto.png}
 % miscelatori-confronto.png: 395x298 pixel, 72dpi, 13.93x10.51 cm, bb=0 0 395 298
 \caption{Confronto tra grado di mixing in funzione del tempo per diversi miscelatori.}
 \label{fig:confronto miscelatori}
\end{figure}


\subsection{Granulazione}
La granulazione è \definizione{un'operazione farmaceutica che porta all'ottenimento di un granulato.}

In particolare la granulazione trasforma particelle di polveri cristalline o amorfe in aggregati solidi (granuli) dotati di caratteristiche di resistenza e porosità.

\`{E} un'operazione farmaceutica che può essere utile come intermedio di lavorazione (ad esempio per migliorare le doti di compattazione di una polvere) oppure i granulati possono costituire una forma farmaceutica finita, ripartiti in bustine, capsule o preparazioni estemporanee.

\paragraph{Razionale} I razionali sottesi ad una granulazione possono essere diversi (i più importanti sono i primi 4):
\begin{itemize}
 \item migliorare scorrevolezza e facilità di ripartizione di una polvere (grazie all'uniformità di forma dei granuli e alle loro dimensioni maggiori);
 \item contrastare la segregazione dovuta a differenze dimensionali tra diversi componenti;
 \item migliorare l'attitudine alla compressione/compattazione;
 \item ridurre la dispersione di polveri nell'ambiente (la riduzione della contaminazione ambientale può essere particolarmente importante per attivi potenti e/o tossici);
 \item migliorare la conservazione dell'omogeneità di una miscela;
 \item migliorare la bagnabilità di polveri idrofobe;
 \item ridurre il volume apparente (ciò semplifica l'handling);
 \item migliorare l'aspetto della forma farmaceutica (quando sono presenti componenti colorati vengono così distribuiti in modo uniforme con migliore effetto cromatico).
\end{itemize}

La granulazione può essere ottenuta in diverso modo:
\begin{itemize}
 \item a secco;
 \item a umido;
 \item ``melt granulation''.
\end{itemize}
I granuli prodotti hanno dimensioni generalmente comprese tra 100\micm\ e 2mm.

\subsubsection{Granulazione a secco}
La granulazione a secco (anche detta ``compattazione'' o ``precompressione'') è ottenuta per mezzo di compattatori che inducono la formazione dei granuli applicando alte pressioni che inducono la formazione di ponti solidi (per fusione parziale e/o forze di Van der Waals).
Può essere opportuno aggiungere dei leganti a secco che favoriscono il processo di agglomerazione; tra questi lattosio, saccarosio e polimeri.

\paragraph{Vantaggi e svantaggi}
Rispetto alla granulazione a umido la compattazione a secco ha il vantaggio di non rendere necessari solventi\footnote{Il che è importante per API incompatibili con i comuni solventi o qualora l'API non sia compatibile con le condizioni di temperatura necessarie per la rimozione dei solventi stessi}, ma generalmente dà granulati di qualità inferiore.

\paragraph{Fasi della granulazione a secco}
La granulazione a secco si svolge in diversi passaggi:
\begin{enumerate}
 \item pesata;
 \item miscelazione;
 \item compattazione;
 \item frantumazione;
 \item calibrazione;
 \item[(eventualmente)] ripartizione.
\end{enumerate}
Dove gli step 4 e 5 che seguono la compattazione costituiscono la granulazione in senso stretto e, qualora non forniscano granulati con le proprietà desiderati, possono portare alla ripetizione del processo.

\paragraph{Compremitrici}
Per la compattazione possono essere impiegate normali compremitrici, con l'eventuale aggiunta del caricamento forzato\footnote{Se si sta eseguendo la granulazione per migliorare le proprietà di scorrevolezza della polvere è intuitivo che essa non sarà free falling, è in tal caso necessaria una coclea nella tramoggia.}, in cui siano montati punzoni piatti e dal grande diametro (20--30mm).
Alla formazione delle formelle (o \textit{slugs}) segue una sgranatura mediante granulatori oscillanti\footnote{I granulatori oscillanti possono essere impiegati anche nell'ambito della granulazione a umido.} (ovvero per passaggio forzato attraverso una rete) o molini (martelli, coltelli).

Il diametro massimo degli slugs è di 40 mm, la forza operativa applicata di circa 12 tonnellate mentre la produzione oraria si aggira tra le 10\ 000 e le 16\ 000 formelle/ora.

\paragraph{Compattatori}
Per la compattazione possono anche, più propriamente, essere impiegati macchinari ``ad hoc'', come la compattatrice a rulli.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/granulazione_secco_rulli.png}
 % granulazione_secco_rulli.png: 787x647 pixel, 72dpi, 27.76x22.82 cm, bb=0 0 787 647
 \caption{Schema di una granulazione a secco a partire da una compattatrice a rulli.}
 \label{fig:granulazione-secco-rulli}
\end{figure}

\subsubsection{Granulazione a umido}
La granulazione a umido è largamente utilizzata, in particolare come intermedio nella produzione di compresse in quanto migliora proprietà di scorrevolezza (flowability) e compattazione delle polveri. 	\parencite[Vedi:][cap I]{Westerhuis1997}.
%della dissertazione di Johannes Arnold Westerhuis dal titolo ``Multivariate statistical modelling of the pharmaceutical process of wet granulation and tableting'' tenuta presso l'Università di Groningen nel 1997, riportato in appendice \ref{app:granula-en}.

\paragraph{Vantaggi e svantaggi}
Parallelamente a quanto detto per la granulazione a secco i vantaggi della granulazione a umido risiedono nella migliore qualità dei granulati prodotti mentre le principali criticità sono dovute all'utilizzo di solventi.

\paragraph{Fasi della granulazione a umido}
\begin{enumerate}
 \item pesata;
 \item miscelazione;
 \item bagnatura (con solvente\footnote{La presenza del legante è fondamentale per la formazione dei ponti solidi, pertanto si procede alla bagnatura con solo solvente quando il legante è già presente nella miscela!} o soluzione legante\footnote{Leganti tipici sono amido, gelatina, PVP, zuccheri, gomme e derivati della cellulosa.});
 \item impasto;
 \item granulazione \en{damp screening};
 \item essiccamento;
 \item setacciatura e classificazione \en{dry screening}.
\end{enumerate}

\paragraph{Essiccamento}
Una fase molto importante nella granulazione ad umido è l'essiccamento, in quanto il grado di umidità residua dei granuli ne determina le proprietà e può fungere da lubrificante.
Va notato, inoltre, che i componenti solubili possono migrare durante l'essiccamento verso l'esterno del granulo.
Sebbene la migrazione dei leganti in superficie sia desiderabile in quanto faciliterà la successiva compressione, la formazione di una zona esterna atipica può comportare criticità.
Si può limitare questo fenomeno di migrazione ricorrendo a liquidi viscosi o adottando un essiccamento rapido.

\paragraph{Meccanismi di legame}
In figura \ref{fig:granulazione-stati-legame} sono riportate le diverse fasi attraverso cui procede la formazione di legami tra particelle primarie a formare granuli in seguito all'aggiunta di un liquido legante.

I meccanismi di legame prevalente sono forze interfacciali e pressione capillare negativa e quantità e tipo di legante usato durante la bagnatura sono parametri estremamente critici.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/granulazione_stati_aggregazione.png}
 % granulazione_stati_aggregazione.png: 1309x919 pixel, 72dpi, 46.18x32.42 cm, bb=0 0 1309 919
 \caption{Rappresentazione schematica degli stati dell'aggregazione di particelle primarie in relazione alla quantità di liquido aggiunto: a) pendolare b) funicolare c) capillare d) di goccia.}
 \label{fig:granulazione-stati-legame}
\end{figure}

\subparagraph{Fase pendolare}
Nello stadio pendolare, corrispondente a una quantità di soluzione legante inferiore al 25\% del valore di saturazione, l'aria costituisce ancora la fase continua, e il rapporto tra liquido e volume vuoto è ancora basso. L'adesione è data dalla tensione superficiale del liquido che crea ponti liquidi.

\subparagraph{Fase funicolare}
Per ulteriore aggiunta di liquido legante si arriva alla fase funicolare in cui è il liquido a costituire la fase continua. Tale fase si estende nell'intervallo dal 25 all'80\% di legante rispetto alla quantità di saturazione.

\subparagraph{Fase capillare}
Nella fase capillare tutto il volume interno dell'agglomerato è stato riempito da liquido, il quale però non ne ricopre ancora la superficie. Allo stadio capillare corrisponde la massima resistenza meccanica degli agglomerati umidi. La fase capillare corrisponde ad una quantità di legante superiore all'80\% di quella di saturazione (ma inferiore al 100\%, quando inizia la fase di goccia e si forma una sospensione).

\subparagraph{Fase di goccia}
Se la fase liquida aggiunta finisce col ricoprire completamente l'agglomerato si parla di stadio di goccia, caratterizzato dall'assenza di legami interparticellari di tipo capillare: la forza coesiva è data dalla tensione superficiale del liquido.

Tra queste diverse fasi della bagnatura quella da ricercarsi è la terza, la fase capillare, in quanto caratterizzata da massima resistenza dei granuli. Le forze capillari poi favoriranno la formazione di legami solidi durante l'essiccamento.

La quantità di soluzione legante da aggiungere è funzione di diversi parametri dipendenti sia dal materiale (particle size, adsorbimento/dissoluzione nel liquido) sia dalla soluzione stessa (viscosità e tensione superficiale) e anche dal tipo di strumento impiegato.	

Non ci sono, ad oggi, modelli matematici multivariati altamente attendibili per determinare la quantità di liquido da aggiungere, ma si procede con il monitoraggio del processo per determinare l'endpoint\footnote{Questo è vero più per le \textit{engineering runs} che per lotti di produzione consolidati per i quali, quantomeno, si hanno i dati storici come riferimento.}.

\paragraph{Impastatrici}
Tradizionalmente (prima dell'introduzione dei granulatori a letto fluido negli anni Sessanta) si procedeva con impastatrici (es. a sigma o a zeta) e granulatori (es. granulatore a braccio oscillante).

\paragraph{Granulatore monofasico ad alta velocità}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/granulatore_monofasico.png}
 % granulatore_monofasico.png: 583x509 pixel, 72dpi, 20.57x17.96 cm, bb=0 0 583 509
 \caption{Schema di funzionamento di un granulatore monofasico.}
 \label{fig:granulatore monofasico}
\end{figure}

Il granulatore monofasico ad alta velocità consente di eseguire tutte le fasi della granulazione ad umido (caricamento, mescolazione, granulazione ed essiccamento) in un'unica macchina, fattore che costituisce un indubbio vantaggio anche dal punto di vista degli ingombri (cfr. granulatore a letto fluido).
Oltre a questo vantaggio ne presenta altri quali:
\begin{itemize}
 \item possibilità di lavorare sotto vuoto (per migliorare la fase di essiccamento);
 \item possibilità di inclinare (tilting) l'apparecchiatura per rendere uniforme l'essiccamento ed aumentare il contatto tra il materiale umido e la superficie essiccante;
 \item riscaldamento mediante vapore e non con resistenze;
 \item possibilità di misurare in continuo lo sforzo torsionale e capire quando si è giunti allo stadio capillare (vedi figure \ref{fig:granulazione-sforzo} e \ref{fig:granulazione-consumo-elettrico});
 \item possibilità di produrre pellets (in condizioni particolari con formulazioni dedicate).
\end{itemize}

Sono presente uno o più ugelli di spruzzo per la bagnatura del materiale, un oblò d'ispezione, una pompa aspirante ed una pala rotante (alla base).

Si può misurare la resistenza della pala in funzione del tempo, tracciato che consente di determinare l'endpoint (parametro che viene calibrato in fase di sviluppo e convalida del processo produttivo e poi applicato in produzione).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/granulazione_grafico_sforzo_torsionale.png}
 % granulazione_grafico_sforzo_torsionale.png: 661x432 pixel, 72dpi, 23.32x15.24 cm, bb=0 0 661 432
 \caption{Grafico dell'andamento della resistenza dell'impasto, misurata come sforzo di torsione nel granulatore monofasico, in rapporto al volume di legante aggiunto. Da 1 a 2 fase pendolare, da 2 a 3 fase funicolare, da 3 a 4 fase capillare e da 4 in poi formazione di gocce}
 \label{fig:granulazione-sforzo}
\end{figure}

In riferimento al grafico di figura \ref{fig:granulazione-sforzo} si noti che nella fase a goccia lo sforzo di torsione diminuisce (e non aumenta, diversamente da come mostrato nel grafico di figura \ref{fig:granulazione-sforzo}).
La velocità di aggiunta del liquido, la concentrazione di legante e la velocità di mescolazione sono parametri di processo critici.
Un aggiunta di liquido troppo lenta può risultare in un'eccessiva presenza di legante nel prodotto finale.

Questi parametri, sebbene sottoposti a convalida e indicativamente determinanti in fase di sviluppo di processo, sono variati lotto su lotto in funzione del comportamento del materiale: ad esempio polveri di partenza con granulometria diversa possono influenzare significativamente la bagnabilità del materiale e quindi è necessario agire variando la velocità di aggiunta del liquido o altri parametri.

Il legante potrà anche favorire la compattazione ma il suo contributo è sostanzialmente trascurabile alla luce della sua bassa concentrazione, parametro più importante riguardo alle doti di compattazione è l'acqua residua.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/granulazione_power_consumption_correl.png}
 % granulazione_power_consumption_correl.png: 1659x1054 pixel, 72dpi, 58.53x37.18 cm, bb=0 0 1659 1054
 \caption{In alternativa allo sforzo di torsione, anche il consumo elettrico del granulatore può essere impiegato con buona reliability.}
 \label{fig:granulazione-consumo-elettrico}
\end{figure}

\paragraph{Granulatore a letto fluido}
\label{par:Granulatore-letto-fluido}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/granulatore_letto_fluido_sezione.png}
 % granulatore_letto_fluido_sezione.png: 905x891 pixel, 72dpi, 31.93x31.43 cm, bb=0 0 905 891
 \caption{Vista in sezione di un granulatore a letto fluido. 1 = camera, 2 = turbina d'aspirazione, 3 = soluzione legante, 4 = ugello, 5 = serpentina a fluido caldo (per riscaldamento), 6 = filtri dell'aria in entrata.}
 \label{fig:granulatore_letto_fluido_sezione}
\end{figure}
Il granulatore a letto fluido è formato da una camera troncoconica in cui la polvere da granulare è posta in moto convettivo da un flusso d'aria che risale la camera mentre il materiale è nebulizzato con la soluzione legante spruzzata da un ugello.
La forma troncoconica è importante in quanto l'allargamento della sezione fa sì che la velocità del flusso d'aria rallenti.
Questo fattore, unito alla progressiva trasformazione dell'energia cinetica delle particelle in energia potenziale gravitazionale, provoca la ricaduta delle particelle solide nell'aria vicina alla parete esterna della camera.

Il flusso dell'aria è forzato da una turbina posta in cima al granulatore. L'aria in ingresso viene filtrata e riscaldata quindi entra nella camera e ne esce dopo aver attraversato i filtri a manica per evitare diffusione di polveri e perdite di materiale.
La soluzione legante viene spruzzata dall'ugello per opera di una pompa peristaltica che pesca in un contenitore il liquido vettore.

Dal punto di vista della sicurezza il rischio di esplosione (a causa delle polveri, della formazione di cariche elettrostatiche e del riscaldamento) è scongiurato dall'utilizzo di fluidi caldi per la serpentina di riscaldamento dell'aria, inoltre sono presenti apposite valvole per far sì che un eventuale esplosione si sviluppi verso l'alto\footnote{Non a caso nell'officina farmaceutica i granulatori a letto fluido sono generalmente collocati all'ultimo piano.}.
Come per tutti i macchinari è necessario un impianto elettrico isolato.

\subparagraph{Parametri di processo} Tra i parametri di processo critici si segnalano la scelta dell'ugello, la velocità di spruzzo, la temperatura ed il flusso di aria ed il carico relativo della camera.

\subparagraph{Vantaggi} Il granulatore a letto fluido presenta diversi vantaggi, tra cui:
\begin{itemize}
 \item riduzione della manodopera necessaria;
 \item tempi di lavorazione ridotti (con conseguente produttività);
 \item produzione di granulati uniformi (quindi scorrevoli) e dotati di buona resistenza meccanica;
 \item l'essiccamento avviene a temperature minori grazie al flusso d'aria;
 \item possibilità di ricorrere a temperature elevate senza danni per gli API;
 \item ciclo chiuso.
\end{itemize}

\subparagraph{Svantaggi} Tra gli svantaggi della granulazione a letto fluido si segnalano:
\begin{itemize}
 \item presenza di molte variabili critiche (relative al processo e al materiale di partenza);
 \item inadatto a sostanze facilmente ossidabili;
 \item non adatto per polveri troppo fini o a bassa densità;
 \item pericolo di esplosione.
\end{itemize}

\subsubsection{Granulazione per fusione}
In crescita negli ultimi anni anche la granulazione per fusione \en{Hot melt extrusion -- HME}, tecnica derivata dalla produzione di polimeri. Vengono usati come leganti polimeri bassofondenti aggiunti in fase liquida, come PEG e cere.
Tale tecnica presenta alcuni vantaggi rispetto ai metodi classici, ovvero:
\begin{itemize}
 \item assenza di solventi;
 \item pochi step di processo;
 \item produzione in continuo;
 \item possibilità di formare dispersioni solide, ovvero sistemi monofasici con migliore biodisponibilità.
\end{itemize}
\`{E} possibile prevedere una crescita di tale tecnica in futuro in quanto è piuttosto consolidato il trend per cui i nuovi farmaci sono caratterizzati da alta lipofilicità e bassa solubilità, fattori che ne possono rendere critica la dissoluzione.

\subsection{Proprietà dei granulati}
I granulati possono essere caratterizzati attraverso diverse proprietà, che possono essere di bulk o di granulo.
Tali proprietà hanno ricadute tecnologiche e biofarmaceutiche.

Proprietà di bulk:
\begin{itemize}
 \item scorrevolezza;
 \item assestamento:
 \item densità;
 \item distribuzione granulometrica;
 \item area superficiale.
\end{itemize}

Proprietà di granulo:
\begin{itemize}
 \item porosità;
 \item resistenza (anche in funzione dell'umidità residua);
 \item forma;
\end{itemize}

La resistenza è un parametro cruciale in quanti granulati troppo friabili daranno compresse fragili, mentre granuli troppo resistenti rischiano di mantenere la suddivisione in granuli anche in seguito alla compressione.

\subsubsection{Friabilità}
La friabilità dei granulati (così come delle compresse) può essere misurata per mezzo dei friabilometri Roche (fig. \ref{fig:friabilometro-roche}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/friabilometro.jpg}
 % friabilometro.jpg: 2016x1782 pixel, 72dpi, 71.12x62.87 cm, bb=0 0 2016 1782
 \caption{Un friabilometro Roche.}
 \label{fig:friabilometro-roche}
\end{figure}
In particolare in seguito ad una sollecitazione standardizzata si misura la quantità di polvere fine (passante per un setaccio 200 mesh) prodotta.

Tale misura è indice della polvere che verrà prodotta durante l'handling del granulato.

\section{Essiccamento}
L'essiccamento è \definizione{l'allontanamento della fase liquida da una miscela bifasica.}

\paragraph{Campo di applicazione}
Può essere seguito sia sulle materie prime (per ridurre il \textit{moisture content}) sia su intermedi di lavorazione in seguito a bagnatura (es. dopo granulazione, filmatura e pellettizzazione).

\paragraph{Razionale}
Il grado di umidità di un materiale ne condiziona le doti di scorrevolezza, inoltre i prodotti essiccati sono più facilmente lavorabili e stabili nel tempo.
Ulteriori vantaggi sono rappresentati dal blocco delle reazioni enzimatiche, dal rallentamento dello sviluppo di muffe e batteri, e dalla riduzione di peso e volume dei materiali.

Risulta inoltre chiaro il ruolo dell'essiccamento ad esempio nelle forme farmaceutiche effervescenti.

Una categoria particolare di essiccamento è costituito dalla liofilizzazione (vedi sezione \ref{liofilizzazione} a pag. \pageref{liofilizzazione}).

\paragraph{Metodi di rimozione del solvente}
La rimozione del solvente può essere effettuata in diverso modo:
\begin{itemize}
 \item mediante calore;
 \item con sostanze essiccanti (solfato di magnesio, gel di silice etc);
 \item gorgogliamento su composti igroscopici (per gas, es con \ce{H2SO4});
 \item sostanze igroscopiche;
 \item spremitura/filtrazione.
\end{itemize}
Il più impiegato è l'essiccamento con mezzi termici, mentre metodi meccanici possono precedere l'essiccamento termico nel caso in cui la quantità di liquido da rimuovere sia molto elevata.

\subsection{Teoria dell'essiccamento}
%FIXME schema MC/tempo è semplificato per particella, ma aprossima bene gruppi di polvere
%FIXME il grafico MC/tempo si traccia NON prendento campioni a tempo costante, nè misurando l'acqua nell'aria in uscita ma pesando la polvere in funzione del tempo
%come controllo interno si può pesare il cestello del letto fluido
%eiste bilancia con lampada IR sopra per fare queste cose.
% TEMPERATURA NEL GRAFICO MC
%aumenta, costante, aumenta (per riscaldamento mateirale ne punti senza film), smette di aumentare, all'equilibo (alla fine) è costante per definizione
%TEMPERATURA ALL'INIZIO DEL SOLIDOÈ TEMP AMBIENTE, POI:
% primo tratto è t_eq_bulbo_umido (es 45° con gas a 50)
%1 secondo costante
%terzo massimo 50
%poi equilibro a 50.

Il modello fisico di riferimento per la teoria dell'essiccamento è quello di una particella umida (es. in seguito a granulazione) circondata da un film di liquido (generalmente acqua) continuo.
Il film è a sua volta in equilibrio con la particella e con uno strato di vapor saturo nell'aria attorno al film.
Ogni corpo bagnato è in contatto (equilibrio dinamico) con uno strato di vapor saturo che successivamente diffonde.

L'essiccamento termico si basa su due processi:
\begin{enumerate}
 \item trasferimento di calore al materiale da essiccare;
 \item trasferimento di massa (il solvente, in fase gas) dal materiale all'ambiente.
\end{enumerate}
In particolare il calore è trasferito al materiale per aumentarne la temperatura e favorire l'evaporazione del film continuo alla superficie, ovvero fornire il calore latente di evaporazione necessario per il cambiamento di fase del solvente.
L'evaporazione è lo step che determina l'evaporazione.

Per quanto riguarda il trasferimento di massa si ha la diffusione (secondo gradiente di umidità) del vapore nell'aria sovrastante il film liquido.
Il passaggio precedente è l'evaporazione del film liquido, mentre l'acqua a sua volta proviene dall'interno del granulo verso la superficie.
Il passaggio limitante \en{rate limiting step} per il trasferimento di massa è generalmente la diffusione del vapore dallo strato di vapor saturo.
Ciò risulta evidente se si considera il caso di un granulo umido in un ambiente con umidità dell'aria ambientale alla saturazione: esso non essiccherà mai.

\paragraph{Particella modello}
Una particella solida di materiale umido presenta sulla sue superficie un film liquido continuo, in equilibrio con l'umidità interna, ricoperto da uno strato di vapore saturo.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/essiccamento_teoria.png}
 % essiccamento_teoria.png: 1572x1076 pixel, 150dpi, 26.62x18.22 cm, bb=0 0 754 516
 \caption{Rappresentazione schematica di una particella umida sottoposta ad essiccamento.}
 \label{fig:essiccamento teoria}
\end{figure}

L'evaporazione, che costituisce il trasferimento di massa vero e proprio, è il fine dell'essiccamento, e può essere suddivisa in tre fase:
\begin{itemize}
 \item diffusione del vapore presente dallo strato d'aria a vapor saturo sovrastante il film liquido;
 \item evaporazione (ovvero passaggio di fase liquido/vapore) da parte del film liquido;
 \item diffusione (per flusso capillare) del liquido dal core della particella alla superficie.
\end{itemize}

Ne segue che la velocità di evaporazione del film liquido ($\frac{dW}{dt} $) dipende da:
\begin{description}
 \item[a] velocità di trasferimento del calore: $\frac{dW}{dt} \propto \frac{q}{\gamma}$;
 \item[b] zone a diversa umidità assoluta/relativa nelle vicinanze della particella: $\frac{dW}{dt} \propto k' A (H_s - H_g)$.
\end{description}

\subparagraph{Trasferimento di calore}
Per quanto il trasferimento di calore esso può essere fornito tramite:
\begin{itemize}
 \item[convezione] (calore diretto) per impiego di un gas secco e caldo;
 \item[conduzione] calore fornito per contatto (es. con superficie metallica);
 \item[irraggiamento] ovvero onde elettromagnetiche nel campo dell'IR o (più raramente) delle microonde.
\end{itemize}

Ne segue che:
\begin{align}
 q_{\text{tot}} &= q_{\text{convezione}} + q_{\text{conduzione}} + q_{\text{irraggiamento}} \\
 \frac{dW}{dt} &\propto \frac{q_{\text{tot}}}{\gamma} \label{eq:essicca_conduzione}
\end{align}
dove $\gamma$ è il calore latente di evaporazione per il solvente, ne segue che evaporare etanolo o acqua richiederà quantità di calore diverse.

Il metodo di trasferimento di calore dipende dal macchinario impiegato, e può comprendere più forme (es. convezione e conduzione), pertanto è opportuno riferirsi a $q_{\text{tot}}$.

La quantità di calore necessaria per allontanare una stessa quantità di acqua a diverse temperature è diversa.
A pressione atmosferica essa sarà minima a $100\celsius$ (pari al solo calore latente), e maggiore a temperature inferiori.

\subparagraph{Zone a diversa umidità assoluta}
\begin{align}
 \frac{dW}{dt} &\propto k' A (H_s - H_g) \\
 k' &= cG^n \label{eq:essicca_area}
\end{align}
dove la velocità di evaporazione ($\frac{dW}{dt} $) è funzione dell'area superficiale $A$ esposta all'evaporazione\footnote{Ovvero l'area esposta all'azione del gas essiccante. Questo non significa che per migliorare l'essiccamento io debba macinare il materiale (es. per granuli o dopo rivestimento sarebbe impossibile) quanto piuttosto posso disperdere meglio il materiale sui vassoi della stufa (ricorrendo a vassoi più grandi, o a più vassoi) o preferire un essiccamento mediante letto fluido.} per la differenza tra l'umidità assoluta alla superficie di evaporazione ($H_s$) e l'umidità assoluta dell’aria ($H_g$) a meno di un coefficiente $k'$ dipendente dal flusso di gas essiccante.
La differenza tra le umidità assolute della superficie e dell'aria è la \textit{driving force} dell'intero processo e, a sua volta, è funzione della differenza di temperatura tra aria e superficie della particella, in quanto l'umidità assoluta alla saturazione dipende della temperatura.
Per velocizzare l'essiccamento si potrà, pertanto, ricorrere ad aria più secca o a temperature più alte.
Il parametro $k'$, detto ``coefficiente di trasferimento di massa'', è funzione della velocità di flusso dell'aria elevata ad $n$ (pari a circa 0,8\footnote{Ovvero raddoppiare il flusso non raddoppia la velocità di essiccamento.
Esiste una relazione, ma con esponente, dipendente dalle caratteristiche del sistema di essiccamento, minore ad 1.}) per una costante dipendente dalle caratteristiche del sistema di essiccamento e può essere determinato sperimentalmente misurando la variazione ponderale in funzione del tempo in condizioni controllate.

\paragraph{Umidità}
\subparagraph{Umidità assoluta $H_g$}
\definizione{Peso del vapore acqueo contenuto nell’unità di peso di aria secca.}

\subparagraph{Umidità assoluta alla saturazione $H_s$}
\definizione{Umidità assoluta alla quale la pressione parziale del vapore acqueo nell’aria è uguale alla tensione di vapore dell’acqua libera alla stessa temperatura.\footnote{Condizione di equilibrio dinamico.}}

\subparagraph{Umidità assoluta \%}
\definizione{O, più propriamente, \emph{umidità specifica}, è il rapporto tra la massa di vapore e la massa di aria per unità di volume.\footnote{La formula sulle slide è palesemente errata, in quanto con quella definizione umidità assoluta percentuale e umidità relativa coinciderebbero.}}

\subparagraph{Umidità relativa \%}
\definizione{Rapporto tra la pressione parziale del vapore e la tensione di vapor saturo del liquido a quella temperatura, per cento.}

\paragraph{Essiccamento della particella modello}
Finché rimane presente il film continuo di liquido sulla superficie della particella si ha l'equazione riferita al fenomeno diffusivo (che inizialmente è step limitante l'essiccamento), ovvero:
\begin{align}
 \frac{dW}{dt} &\approx \frac{q}{\gamma} \approx k' A (H_s - H_g)
\end{align}

L'aria in ingresso può essere deumidificata mediante deumidificatori che utilizzano serpentine raffreddate per avere la condensazione dell'umidità dell'aria.

In condizioni di equilibrio, ovvero quando il processo di essiccamento è determinato dalla diffusione dell'umidità dallo strato di saturazione al gas essiccante, le equazioni di trasferimento di calore e di trasferimento di massa si eguagliano.
Il che significa che il gas essiccante in uscita sarà più freddo ed umido.
In questa fase la temperatura del materiale rimarrà costante e pari alla temperatura di bulbo umido.

Proseguendo col processo di essiccamento si formano zone essiccate, ovvero prive del film di liquido.
In questa condizione parte del calore è trasferito direttamente dal gas essiccante al materiale, che aumenta di temperatura.
Si tratta quindi della fase più critica, in particolare per sostanze termolabili.
In questa fase non possono più essere eguagliate le equazioni di trasferimento di calore e massa.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/essiccamento_teoria2.png}
 % essiccamento_teoria2.png: 2059x1076 pixel, 150dpi, 34.86x18.22 cm, bb=0 0 988 516
 \caption{Formazione di zone essiccate, step critico del processo di essiccamento.}
 \label{fig:essiccamento-teoria-2}
\end{figure}

\paragraph{Gas essiccante}
La capacità del gas essiccante di trasportare vapore è determinante per:
\begin{itemize}
 \item la velocità di essiccamento ($H_s - H_g$);
 \item il massimo grado di essiccamento ottenibile.
\end{itemize}

Per agire sul differenziale $H_s - H_g$ si può modificare sia $H_g$ sia $H_s$, ad esempio aumentando la temperatura.

Per calcolare la capacità di trasporto del vapore da parte del gas essicante è necessario conoscerne la posizione sul diagramma psicrometrico, ovvero devono essere note:
\begin{itemize}
 \item temperatura di bulbo asciutto;
 \item temperatura di bulbo umido.
\end{itemize}
Entrambe misurabili strumentalmente.

\subparagraph{Temperatura di bulbo secco}
La temperatura di bulbo secco è la classica temperatura dell'aria, misurata da un tradizionale termometro a bulbo ordinario.

\subparagraph{Temperatura di bulbo umido}
La temperatura di bulbo umido è la \definizione{temperatura di equilibrio raggiunta da una superficie che evapora quando la velocità di trasferimento del calore alla superficie per convezione è uguale alla velocità di dispersione del calore per evaporazione.}
Essa può essere misurata con un termometro convenzionale il cui bulbo sia avvolto in una garza imbibita di acqua.
Poiché l'evaporazione è un processo endotermico tale temperatura sarà sempre minore della temperatura di bulbo secco (tranne che a saturazione).
La differenza tra la temperature di bulbo secco e quella di bulbo umido è inversamente proporzionale all'umidità relativa dell'aria.

Ne segue che, mediante idoneo diagramma, l'umidità dell'aria può essere calcolata a partire delle temperature di bulbo secco e umido.

\paragraph{Diagramma psicrometrico}
La correlazione tra temperatura di bulbo secco, temperatura di bulbo umido e umidità relativa è fornita dal diagramma psicrometrico (o ``tavola psicrometrica'') di cui un esempio è riportato in figura \ref{fig:psicrometrico}.

Tale tavola è costruita mediante misure sperimentali di diverse miscele aria-vapore.
Il diagramma psicrometrico è diverso in funzione della pressione, ma poiché l'essiccamento in genere avviene a pressione ambiente si può fare riferimento alla classica tavola a pressione di un'atmosfera\footnote{Questo non è vero per la liofilizzazione.}.

Data una coppia di valori di temperatura (bulbo secco, linee verdi riferite all'asse delle ascisse, bulbo umido, linee azzurre oblique, scala dello stesso colore in ordinata sul lato sinistro) si individua un punto sul diagramma psicrometrico.
Per quel punto sono quindi note l'umidità assoluta (valore di ordinata, linee viola con scala riportata a destra, come umidità specifica) e l'umidità relativa (curve rosse, scala interna).

\paragraph{Teoria dell'essiccamento mediante letto statico}
%TODO spezzaaaaaa!
In un essiccatore a letto statico il processo di essiccamento può essere così descritto: l'aria entra nell'apparecchiatura spinta da un ventilatore, viene riscaldata e fatta passare sui vassoi contenenti il materiale da essiccare, quindi parte dell'aria viene riciclata e parte espulsa e rimpiazzata da nuova aria.

Per descrivere l'essiccamento si parte dal punto sul diagramma corrispondente alle caratteristiche dell'aria (o altro gas essiccante) in ingresso, ovvero prima di essere riscaldata.

Scaldando l'aria in ingresso se ne aumenta la temperatura di bulbo secco (asse ascisse) senza modificarne il contenuto di umidità assoluta (asse ordinate).
Pertanto ci si muove sulle ascisse con ordinata (umidità assoluta) costante.
L'aria in ingresso avrà quindi le caratteristiche dell'umidità assoluta dell'aria ambientale, ma a temperatura maggiore, ne risulterà pertanto diminuita l'umidità relativa del gas.

Passando sui vassoi l'aria cede calore al materiale da essiccare (in presenza di film continuo mediante convezione, in presenza di zone essiccate anche per conduzione).
Ne segue che la temperatura del gas essicante diminuisce.

Questa energia è convertita in calore specifico e calore latente di evaporazione, pertanto l'aria diminuisce la sua temperatura (perché scambia calore con il materiale) e aumenta l'umidità assoluta per l'evaporazione del liquido dal materiale.

Poiché in questa fase, idealmente, non ci sono scambi di energia con l'esterno la trasformazione è di tipo adiabatico, ovvero l'energia interna rimane costante.
Possiamo quindi seguire le linee di entalpia costante (nere in figura \ref{fig:psicrometrico}) per determinare le caratteristiche dell'aria in questa fase.
Il gas essicante in uscita avrà umidità maggiore (sia assoluta sia relativa) e temperatura inferiore.

L'aria è quindi parzialmente espulsa e parzialmente riciclata e riscaldata.
Ciò, in realtà, dipende dal tipo di sistema essiccante, in alcuni casi l'aria non è riciclata, anche se questo determina un dispendio energetico maggiore (sempre che l'aria in uscita non sia usata nel pre-riscaldamento di quella in entrata mediante appositi scambiatori).

Nel caso dell'aria parzialmente riciclata, l'aria in ingresso per il secondo ciclo avrà quindi nuovamente alta temperatura e una quantità di umidità assoluta intermedia tra quella in ingresso ambientale e quella a cui era stata portata alla fine della trasformazione adiabatica al ciclo precedente.
In particolare il rapporto tra aria riciclata e aria nuova determina l'umidità assoluta dell'aria in ingresso nei cicli successivi al primo.

Mediante una serie di cicli analoghi il materiale perde progressivamente umidità e viene essiccato.

\`{E} importante regolare la velocità del gas essiccante in modo che al termine di ciascun ciclo esso non giunga a saturazione (ovvero in seguito alla trasformazione adiabatica non sia raggiunta la curva-limite corrispondente al 100\% di umidità relativa) in quanto in condizioni di saturazione un piccolo abbassamento locale di temperatura potrebbe provocare la condensazione del liquido.

Risulta intuitivo inoltre come siano necessari diversi cicli e non un ciclo unico con temperatura molto elevata per evitare di essiccare e surriscaldare il materiale posto sui vassoi più vicini all'ingresso dell'aria mentre si essiccano anche i vassoi più vicini all'uscita.

\paragraph{Parametri essiccamento}
Dall'analisi delle grandezze coinvolte nelle equazioni \ref{eq:essicca_conduzione} e \ref{eq:essicca_area} si possono individuare i determinanti della velocità di essiccamento, ovvero:
\begin{itemize}
 \item $q_{conv}$ aumentando la temperatura di riscaldamento dell'aria in ingresso;
 \item $q_{cond}$ diminuendo lo spessore del materiale o aumentando la temperatura della superficie di contatto;
 \item $k'$ in funzione della velocità di flusso del gas;
 \item $A$ in relazione all'area esposta al gas essiccante;
 \item $H_s - H_g$ può essere migliorato deumidificando o riscaldando maggiormente l'aria in ingresso.
\end{itemize}

\paragraph{Misure essiccamento}
\subparagraph{Perdita per essiccamento}
La perdita all'essiccamento (o ``loss on drying'') è determinata in rapporto al peso totale del campione (umido), ovvero:
\begin{align}
 LOD  \% &= \frac{\text{massa iniziale} - \text{massa finale}}{\text{massa iniziale}}
\end{align}
La perdita all'essiccamento può essere determinata mediante una termobilancia, ovvero una bilancia sopra la quale è posta una lampada IR e che misura la perdita di peso del campione in funzione del tempo.

\subparagraph{Moisture Content (MC)}
Il contenuto di umidità (o ``moisture content'') è determinato in rapporto al peso della sostanza secca, ovvero:
\begin{align}
 MC \% &= \frac{\text{massa persa}}{\text{massa sostanza essiccata}}
\end{align}

Fino al 10\% la differenza tra MC e perdita all'essiccamento è sostanzialmente trascurabile, oltre diventa significativa.

\paragraph{Andamento della velocità di essiccamento in funzione del tempo}
In figura \ref{fig:essicca-grafico-tempo} è mostrato un grafico tipo per un essiccatore a letto statico.

Ad una prima, breve, fase (AB) di ``aggiustamento iniziale'' in cui il flusso di gas essiccante si diffonde nella camera e si instaura l'equilibrio tra calore ceduto dal gas e umidità che diffonde dal film continuo.
In questa fase la temperatura del materiale cresce fino a raggiungere la temperatura di bulbo umido.

La seconda parte della spezzata ($BC$) è la fase di equilibrio tra calore ceduto e umidità che diffonde.
In questa fase la temperatura del materiale rimane costate e pari alla temperatura di bulbo umido.
Durante la fase a velocità costante i determinanti della velocità di essiccamento sono la temperatura e l'umidità dell'aria in ingresso, e la velocità del flusso di gas essiccante.

Tale andamento cessa di essere costante quando inizia a venire meno la continuità del film di liquido superficiale (cfr. fig \ref{fig:essiccamento-teoria-2}).

In questa fase ($CD$) l'essiccamento continua, ma con velocità inferiore in quanto il secondo passaggio diventa il \textit{rate limiting step}, ovvero il fattore limintante non più la diffusione del vapore dallo strato saturo al gas ma l'evaporazione del liquido.

Successivamente la velocità di essiccamento diminuisce ancora e diventa dipendente dalla diffusione dell'umidità dall'interno alla superficie delle particelle ($DE$).

Si arriva quindi ad una situazione di equilibrio tra il ``\textit{moisture content}'' del materiale e quello del essiccante.
Tale condizione di equilibrio costituisce il massimo grado di essiccamento raggiungibile con il grado di umidità relativa del gas essiccante usato.
Per ottenere un contenuto di umidità residuo minore sarebbe necessaria aria più secca.

Può essere costruito anche il grafico della velocità di essiccamento in funzione del tempo, dato dalla derivata prima della curva relativa al moisture content in funzione del tempo (figura \ref{fig:essicca-grafico-tempo}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/essiccamento_velocita_tempo.png}
 % essiccamento_velocita_tempo.png: 1173x592 pixel, 72dpi, 41.38x20.88 cm, bb=0 0 1173 592
 \caption{Dipendenza del moisture content in funzione del tempo.}
 \label{fig:essicca-grafico-tempo}
\end{figure}

\begin{figure}[!htb]
 \centering
 \includegraphics[height=\textwidth,keepaspectratio=true,angle=270]{./img/diagramma_psicrometrico.jpg}
 % diagramma_psicrometrico.jpg: 1412x1032 pixel, 100dpi, 35.86x26.21 cm, bb=0 0 1017 743
 \caption{Diagramma psicrometrico.}
 \label{fig:psicrometrico}
\end{figure}

\subsubsection{Umidità all'equilibrio}
Il contenuto di umidità all'equilibrio \en{Equilibrium Moisture Content -- EMC} per un dato materiale è \definizione{la quantità di acqua che si trova in equilibrio con una data umidità relativa ad una atmosfera.}

Ovvero la tensione di vapore del materiale a quella temperatura è uguale alla pressione parziale di \ce{H2O} nell'atmosfera circostante.

Risulta intuitivo come si tratti di una misura caratteristica di ogni materiale.
Ciò non è necessariamente riferito al termine del processo di essiccamento, ma fa riferimento anche alle condizioni di stoccaggio delle merci a magazzino (in ogni caso le GMP impongono umidità controllata).

L'ECM è dovuto al fatto che quando un materiale umido è esposto a determinate condizioni di umidità e temperatura dell'aria, una certa quantità di liquido evapora fino a aggiungere condizioni di equilibrio con l'ambiente, e l'umidità residua è detta contenuto di umidità all'equilibro.
\`{E} possibile anche l'opposto, ovvero una polvere secca lasciata in un ambiente umido può aumentare il proprio MC.

\paragraph{Curve di EMC}
\`{E} possibile misurare l'EMC in funzione dell'umidità relativa dell'aria a temperatura ambiente e tracciare grafici come quelli riportati in figura \ref{fig:EMC-RH}.
L'andamento delle curve EMC è cruciale per stabilire le condizioni di conservazione dei materiali.
In ambito farmaceutico si possono avere API ed eccipienti molto igroscopici (come il povidone), moderatamente igroscopici (es. silicato di magnesio e alluminio), poco igroscopici (come la cellulosa acetato ftalato) o non igroscopici (come il lattosio anidro che ha un EMC prossima allo 0\% fino a valori di rH di circa 70\%).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/EMC.png}
 % EMC.png: 1124x1056 pixel, 72dpi, 39.65x37.25 cm, bb=0 0 1124 1056
 \caption{Andamento dell'EMC in funzione dell'umidità relativa per diverse sostanze d'interesse farmaceutico: \textbullet\ povidone, $\square$ silicato di magnesio e alluminio, $\triangle$ cellulosa acetato ftalato, $\circ$ lattosio anidro.\parencite{EMC}}
 %FIXME \square doesn't work here, probably overwritten by siunitx
 \label{fig:EMC-RH}
\end{figure}

L'andamento delle curve di EMC può essere anche fortemente dipendente dall'umidità relativa, come in figura \ref{fig:EMC-colombo}. In questi casi è evidente il valore di RH al di sotto del quale si dovrà conservare il materiale.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/EMC2.jpg}
 % EMC2.jpg: 2020x2060 pixel, 72dpi, 71.26x72.67 cm, bb=0 0 2020 2060
 \caption{Tracciati EMC per alcuni eccipienti impiegati in ambito farmaceutico.  \parencite{EMC2}}
 \label{fig:EMC-colombo}
\end{figure}

\paragraph{Gelatina}
Un materiale con una curva di EMC significativa è la gelatina.
Ciò costituisce un problema per la veicolazione mediante capsule dure di attivi sensibili all'umidità, in quanto l'acqua rilasciata dalla gelatina può degradare l'attivo.
Anche per questo si sta sviluppando la ricerca di materiali alternativi alla gelatina da impiegare nella produzione di capsule dure (vedi sezione \ref{Capsule dure non gelatina} a pag. \pageref{Capsule dure non gelatina}).

\subsubsection{EMC e struttura materiali}
\paragraph{Solidi cristallini}
L'EMC dipende dalla forza con cui l'acqua è trattenuta dal solido, ovvero dal tipo di solido\footnote{Vedi anche appunti di Chimica Applicata.}.

Nei materiali cristallini l'acqua libera (ovvero in equilibrio EMC ed allontanabile mediante essicamento) può essere situata in pori superficiali aperti o negli spazi interstiziali tra i cristalli.
Ricorda che l'acqua di questo tipo è quella che influisce su proprietà di scorrevolezza e compattazione, mentre l'eventuale presenza di acqua di cristallizzazione non è critica da questi punti di vista e non può essere allontanata facilmente mediante essiccamento.
Per essiccamento i solidi cristallini possono raggiungere un valore di EMC prossimo a 0.

\paragraph{Amorfi}
Negli amorfi l'acqua costituisce parte integrante della struttura del materiale ed è intrappolata in pori e
capillari interni (es. amido, caseina, insulina, idrossido di alluminio).

Generalmente i materiali amorfi hanno un valore di EMC elevato.

\subsection{Essiccatori}
\subsubsection{Armadio essiccatore a ventilazione forzata}
Questa stufa, detta cabina o armadio in funzione delle dimensioni, è molto usata in ambito farmaceutico. L'essiccamento è discontinuo, a batch di materiale deposto sui vassoi della camera (cfr. figura \ref{fig:essiccatore armadio}).
\paragraph{Vantaggi}
\begin{itemize}
 \item versatilità;
 \item economicità;
 \item adatto sia al laboratorio sia ad un uso industriale (facile scale-up etc).
\end{itemize}
\paragraph{Svantaggi}
\begin{itemize}
 \item lentezza del processo;
 \item grande ingombro;
 \item possibilità di formazione di agglomerati;
 \item essiccamento non uniforme (specie negli apparati di grandi dimensioni).
\end{itemize}
\paragraph{Parametri di processo critici}
Il funzionamento è stato descritto precedentemente in relazione alla teoria dell'essiccamento, ne seguono direttamente i parametri di processo critici:
\begin{itemize}
 \item temperatura dell'aria in ingresso;
 \item velocità di flusso del gas essiccante;
 \item grado di umidità dell'aria in ingresso.
\end{itemize}
Si ricorda come sia importante non arrivare in condizioni di saturazione.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/Essiccatore-armadio.png}
 % Essiccatore-armadio.png: 331x283 pixel, 72dpi, 11.68x9.98 cm, bb=0 0 331 283
 \caption{Armadio essiccatore a ventilazione forzata}
 \label{fig:essiccatore armadio}
\end{figure}

\subsubsection{Essiccatore a letto fluido}
\`{E} lo stesso apparato del granulatore a letto fluido (vedi \ref{par:Granulatore-letto-fluido}), per un uso diverso.
Vantaggi e svantaggi sono sostanzialmente analoghi all'uso coi granulati (tempi brevi, alto carico, buona efficienza, rischi di cariche elettrostatiche etc).
Ne esistono anche versioni da laboratorio.

\subsubsection{Spray Dryer}
Lo spray dryer (anche noto come essiccatore pneumatico o essiccatore a spruzzo) è un tipo peculiare di essiccatore in quanto è in grado di essiccare, in modo rapido e in continuo, liquidi quali soluzioni, emulsioni e sospensioni.
Lo spray dryer (figura \ref{fig:essiccatore-sd}) è formato da un atomizzatore, posto in uscita al flusso di liquido da essiccare, che nebulizza la massa in piccole goccioline \en{droplet} all'interno di una camera con un flusso di gas essicante molto caldo.
Le goccioline di liquido rapidamente essiccano in polvere che è convogliata dal flusso di gas e dalla gravità in un sistema di raccolta.

\paragraph{Fasi dell'essiccamento}
Quando le \textit{droplet} di liquido vengono a contatto con il gas essiccante, raggiungono in breve tempo una temperatura pari alla temperatura di bulbo umido del gas.
La superficie liquida evapora rapidamente e può formarsi al suo posto un rigido involucro solido.
Col procedere dell'essiccamento il liquido all'interno della particella diffonde attraverso l'involucro precedentemente formatosi.
In questa fase l'evaporazione procede più lentamente del calore trasferito alla particella dal gas.
Questo significa che la particella si riscalda ulteriormente provocando l'evaporazione del liquido all'interno prima che esso possa diffondere verso la superficie.
La pressione interna provoca il rigonfiamento della droplet, la membrana di rivestimento si assottiglia e permette così una diffusione più rapida.
Se la membrana di rivestimento formatasi nelle prime fasi dell'essiccamento non è elastica o è impermeabile, in questa fase si rompe producendo frammenti o forme a germoglio sulla superficie originariamente sferica.
Questa è la fase più critica, nella quale la polvere prodotta è trasportata dal flusso di aria calda (fino a 100--200\celsius).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/essiccamento-spray-dryer2.png}
 % essiccamento-spray-dryer2.png: 945x741 pixel, 300dpi, 8.00x6.27 cm, bb=0 0 227 178
 \caption{Schema di uno spray dryer. (1) serbatoio di alimentazione; (2) atomizzatore centrifugo; (3) camera di essiccamento; (4) filtro dell'aria in ingrsso; (5) ventola di alimentazione dell'aria; (6) riscaldatore aria; (7) condotto di ingresso triplo; (8) dispersore regolabile; (9) ventola di raffreddamento dell'aria; (10) camera di raccolta del prodotto; (11) prodotto di raccolta del ciclone; (12) ventola aria esausta.}
 \label{fig:essiccamento-spray-dryer2}
\end{figure}

\paragraph{Struttura dell'apparato}
Vi sono diversi tipi di spray dryer in base ai diversi materiali da essiccare e alle diverse caratteristiche del prodotto.
Tutti presentano però elementi comuni come il sistema di alimentazione dell'ugello, il nebulizzatore, il sistema di alimentazione del gas essiccante, la camera di essiccamento, un separatore solidi/gas e un sistema di raccolta del prodotto.

L'alimentazione del flusso di liquido avviene per gravità o mediante apposite pompe.
La velocità di flusso deve essere regolata in modo che ogni gocciolina sia completamente essiccata prima di entrare in contatto con le pareti della camera di essiccamento, ma deve essere contemporaneamente evitato il surriscaldamento del materiale, soprattutto per i materiali più sensibili alle alte temperature.
La velocità di flusso più idonea può essere calibrata osservando la temperatura dell'aria in uscita e mediante il controllo visivo delle pareti della camera di essiccamento.
Mantenendo costante la temperatura dell'aria in ingresso, infatti, un abbassamento della velocità di flusso del liquido si rifletterà in un aumento della temperatura in uscita, mentre flussi eccessivi saranno caratterizzati da una diminuzione dell'aria in uscita e, nei casi peggiori, dall'accumulo di materiale sulle pareti della camera di essiccamento.

\paragraph{Atomizzatori}
% FIXME unisci con dopo
Esistono fondamentalmente tre tipi di atomizzatori per spray dryer:
\begin{itemize}
 \item atomizzatori pneumatici;
 \item atomizzatori a pressione;
 \item atomizzatori a disco rotante.
\end{itemize}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \subfigure[internal mix]{%
	    \includegraphics[width=4cm,keepaspectratio=true]{./img/ugello-due-vie.png}
            \label{fig:ugello-due-vie}
        }%
 \subfigure[external mix]{%
	    \includegraphics[width=4cm,keepaspectratio=true]{./img/ugello-due-vie2.png}
            \label{fig:ugello-due-vie2}
        }%
 \caption{Diversi tipi di ugello a due vie.}
\end{figure}

\subparagraph{Atomizzatori pneumatici}
Negli atomizzatori pneumatici (noti anche come ugelli gas-atomizzanti o ugelli a due vie) il flusso di liquido è rotto in goccioline da un getto d'aria (o altro gas) ad alta velocità.
Gli atomizzatori pneumatici sono impiegati per produrre particelle piccole e per liquidi viscosi che non sono compatibili con gli ugelli a pressione.
Essi, tuttavia, rispetto ad altri tipi di ugelli, richiedono più potenza per ottenere le stesse performance.
\subparagraph{Atomizzatori a pressione}
Negli atomizzatori a pressione in flusso di liquido è distribuito sotto alta pressione (fino a $500\si{\bar}$) ed il flusso è rotto dal contatto con l'aria, con un altro getto o con un disco fisso.
\subparagraph{Atomizzatori a turbina}
Gli atomizzatori a turbina si distinguono in:
\begin{itemize}
 \item atomizzatori rotanti;
 \item atomizzatori a rotore.
\end{itemize}
Negli atomizzatori rotanti il fluido arriva all’interno del cilindro cavo con piccole aperture sul perimetro esterno che disperde il liquido per rotazione (da $3000$ a $50 000$ rpm).
Negli atomizzatori a rotore il fluido arriva dall'intercapedine tra rotore e statore, mentre le particelle sono create e disperse dal movimento reciproco delle due parti.

Gli atomizzatori a turbina hanno trovato larga applicazione in ambito farmaceutico per la loro versatilità: sono, infatti, in grado di nebulizzare tutti i tipi di liquidi, compresi quelli viscosi e impasti di particelle che potrebbero intasare gli altri tipi di ugello.

La dimensione delle particelle che si formeranno è funzione della massa di solido contenuta in ciascuna goccia, ovvero delle dimensioni della goccia stessa, pertanto la scelta dell'atomizzatore e dei suoi parametri di processo sarà un parametro di processo critico per il particle size del prodotto essiccato.

\paragraph{Gas essiccante}
L'aria calda è fornita mediante riscaldamento del flusso di aria in ingresso.
La fonte di riscaldamento abituale per gli impianti da laboratorio è l'elettricità o il gas.
Vapore o riscaldatori indiretti sono preferiti in ambito industriale per evitare la contaminazione del prodotto.

\paragraph{Separazione prodotto}
A seconda del tipo di apparato il prodotto può raccogliersi direttamente sul fondo della camera di essiccamento, essere convogliato ad un ciclone separatore o possono verificarsi entrambe le cose contemporaneamente.
Polveri residue e altro particolato sono rimossi dall'aria in uscita dal ciclone mediante appositi filtri onde evitare l'inquinamento ambientale.
Il prodotto che si accumula sul fondo della camera di essiccamento (``prodotto della camera'') è rimosso dal fondo della stessa.
Questo prodotto è abitualmente di particle size più grossolano e soggetto a riscaldamento prolungato (a causa del maggior tempo passato nella camera di essiccamento).

La granulometria dei prodotti ottenuti medianti spray drying, come intuibile dalla necessità di ricorrere ad un abbattitore di polveri, è generalmente molto fine, anche micrometrica, e pertanto i prodotti così ottenuti hanno generalmente scarse doti di scorrevolezza.

La porosità del prodotto, invece, può essere regolata in funzione della concentrazione della soluzione o sospensione nebulizzata.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/essiccamento-spray-dryer.png}
 % essiccamento-spray-dryer.png: 392x432 pixel, 72dpi, 13.83x15.24 cm, bb=0 0 392 432
 \caption{Schema di funzionamento di un essiccatore pneumatico \en{Spray dryer}.}
 \label{fig:essiccatore-sd}
\end{figure}

\paragraph{Vantaggi}
Le principali applicazioni in ambito farmaceutico dello spray dryer sono:
\begin{enumerate}
 \item essiccamento di materiali sensibili al calore;
 \item variazione di forma fisica di materiali per la produzione di compresse o il riempimento di capsule;
 \item microencapsulazione.
\end{enumerate}
L'essiccamento di materiali sensibili al calore e/o all'ossidazione senza che avvenga la degradazione è possibile, nonostante le alte temperature dell'aria impiegata, in quanto le goccioline sono essiccate in pochi secondi a causa della loro elevata area superficiale (dovuta alle piccole dimensioni delle goccioline).
Inoltre il prodotto essiccato è mantenuto freddo dall'evaporazione del liquido che lo avvolge, ed il prodotto è rapidamente rimosso dalla camera di essiccamento (e convogliato nel ciclone).

L'utilità per la variazione della forma fisica è dovuta al fatto che il processo di spray dry varia forma, dimensioni e densità di bulk del prodotto essiccato rispetto a quello di partenza.
Inoltre la forma approssimativamente sferica delle particelle ottenute conferisce loro migliori doti di scorrevolezza rispetto ad una polvere di dimensioni simili ottenuta mediante altri metodi di essiccamento.
Particelle di forma sferica possono essere ottenute impiegando come liquido una soluzione o anche una soluzione sovrassatura del materiale.

Tra i vantaggi dello spray dryer si segnalano:
\begin{itemize}
 \item produzione di particelle di forma regolare e approssimativamente sferica;
 \item possibilità di essiccare liquidi;
 \item alta efficienza termica;
 \item basso \textit{moisture content} finale;
 \item compatibilità con sostanze termolabili o ossidabili (gas inerte);
 \item formazione di un prodotto poroso (idoneo a compressione diretta, es. lattosio spray dried);
 \item possibilità di lavorare in asettico;
 \item utile per casi particolari (cambiamento forma polimorfa, co-soluzione di API ed eccipienti per attivi potenti etc).
\end{itemize}

\subsubsection{Scelta del metodo di essiccamento}
Diversi parametri influenzano la scelta del metodo di essiccamento più idoneo in una particolare condizione, come:
\begin{itemize}
 \item efficienza termica;
 \item funzionamento a batch/in continuo;
 \item tempi;
 \item ingombro;
 \item portata;
 \item aspetto del solido;
 \item sicurezza;
 \item manodopera richiesta;
 \item pulizia.
\end{itemize}
In particolare gli armadi sono caratterizzati da grandi ingombri, tempi lunghi, facile ossidazione del materiale e processo a batch mentre i tunnel di essiccamento hanno il vantaggio di essere in continuo.
Gli essiccatori a letto fluido hanno una grande velocità di essiccamento, sono compatibili con materiali termolabili, hanno un ingombro minore degli armadi e disperdono meno polveri nell'ambiente.
Dal punto di vista dell'efficienza energetica i migliori risultati si ottengono con l'essiccamento con microonde, mentre per sostanze estremamente delicate può essere necessario un essiccamento sotto vuoto.

\section{Pellettizzazione}
La pellettizzazione è \definizione{un'operazione farmaceutica volta alla produzione di pellets o beads. Viene generalmente eseguita a partire da un materiale sottoposto a granulazione ad umido prima del relativo essiccamento.}

I pellets sono \definizione{piccole unità solide, liberamente scorrevoli, di forma sferica o pseudosferica di dimensioni generalmente\footnote{Ciò non toglie che si possano avere anche pellets da 300\micm.} comprese tra 500 e 1500\si{\micro \m} ottenibili con procedimenti diversi.}

\subsection{Introduzione}
\paragraph{Razionale}
Il razionale è prevalentemente biofarmaceutico, più che tecnologico, ed è funzione dell'ottenimento di forme farmaceutiche orali a rilascio modificato.
Infatti i pellets sono particolarmente idonei al rivestimento.

\paragraph{Vantaggi}
Tra i vantaggi dell'uso dei pellets si ricordano:
\begin{itemize}
 \item si possono allestire forme farmaceutiche a diverso dosaggio a partire dagli stessi pellet (includendone più o meno);
 \item quando formulati in capsule o compresse disgreganti presentano i vantaggi delle forme farmaceutiche ad unità multipla;
 \item pellets con attivi incompatibili possono essere miscelati tra loro;
 \item possono essere usati per rilasci prolungati o sito-specifici;
 \item hanno ottime doti di scorrevolezza;
 \item sono ideali per il coating in quanto le sfere ottimizzano il coating e l'assenza di irregolarità permette un miglior rivestimento;
\end{itemize}

\paragraph{Differenze con i granuli}
Si può notare che l'intervallo dimensionale è parzialmente sovrapposto a quello dei granulati, la morfologia del prodotto finito è simile così come gli apparati produttivi sono parzialmente comuni.
Ciò nonostante le due forme farmaceutiche sono profondamente diverse: si ricorre alla granulazione per comprimere polveri che non hanno proprietà direttamente favorevoli alla compressione (es. scorrevolezza), o direttamente per produrre granulati (più raramente).
Si producono pellets per ottenere forme farmaceutiche a rilascio modificato.
La produzione di pellet è costosa e relativamente complessa, pertanto la prima formulazione di un nuovo farmaco quasi sicuramente non sarà in pellet (mentre più verosimilmente si ricorrerà a formulazioni in pellet vicino alla scadenza del brevetto, per ottenere forme ``retard'' o altro) ma sarà in una forma di dosaggio convenzionale, a meno di particolari necessità chimico-farmacologiche (es. gastroresistenza per attivi sensibili agli acidi).

\subsection{Forme di dosaggio ad unità multipla}
I pellets possono essere impiegati per realizzare forme di dosaggio ad unità multipla, ad esempio bustine\footnote{Le bustine sono le meno usate, per problemi di compliance, ma se il numero di pellet da somministrare è particolarmente alto possono essere l'unica soluzione}, capsule di gelatina dura o compresse disgreganti\footnote{Mentre le capsule sono una soluzione consolidata e relativamente semplice per veicolare pellets, sulle compresse si è ancora in fase di ricerca: per evitare la rottura dei pellets, poi,è necessario addizionare una polvere idonea che favorisca la formazione della compressa. Questo significa che il carico in pellets della compressa sarà piuttosto basso (50\% in volume ca.).} che in seguito alla somministrazione rendono disponibili un elevato numero di subunità, ciascuna contenente una frazione della dose di API.

I vantaggi delle forme di dosaggio ad unità multipla sono biofarmaceutici: esse comportano, infatti, miglioramenti di efficacia e sicurezza della forma farmaceutica.
Questo perché il profilo delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco in seguito ad una somministrazione in una forma di dosaggio ad unità multipla è più riproducibile rispetto a quello ottenibile con forme farmaceutiche ad unità singola.
In pratica, assumendo che la fase di rilascio delle singole unità dalla forma farmaceutica sia soggetta a bassa variabilità, la deviazione standard sarà mitigata dall'essere media di un numero elevato di campioni singoli.

Mentre le forme di dosaggio singole con dimensioni superiori a 2--4 \si{mm}, e che non disgregano nello stomaco, devono aspettare l'\textit{housekeeper wave} (ogni 2 ore, o in seguito alla digestione se a stomaco pieno) una forma che rilasci pellet\footnote{che per loro dimensioni non devono attendere l'\textit{housekeeper wave}} a livello gastrico può dare un profilo di risposta più prevedibile.

L'indipendenza dal tempo di svuotamento gastrico è pertanto uno dei vantaggi delle forme di dosaggio ad unità multipla.
Sono inoltre diminuiti i rischi di dose-dumping, ovvero il fenomeno per cui forme farmaceutiche a rilascio prolungato non ottengono le curve di assorbimento previste, a causa di difetti produttivi; in tal caso si può avere il rilascio in breve tempo tutto l'attivo.
Poiché nelle forme a rilascio prolungato, che devono coprire un arco di tempo maggiore, è presente una maggiore quantità di attivo, se questa viene rilasciata in breve tempo si possono avere significativi problemi di tossicità\footnote{Vedi  \href{http://en.wikipedia.org/wiki/Dose_dumping}{Wikipedia} per il caso del Palladone, delle capsule di idromorfone a rilascio prolungato ritirate dall'FDA).}.
Le forme di dosaggio ad unità multipla sono inoltre esenti da danni locali causati da farmaci gastrolesivi, cosa che può avvenire con forme farmaceutiche a rilascio modificato qualora il loro transito si arresti in un punto del tubo digerente insistendo pertanto con il rilascio dell'attivo in corrispondenza della stessa porzione di epitelio intestinale.

Inoltre poiché le singole unità sono tra loro indipendenti, daranno origina a distribuzioni più omogenee lungo il GI.

In breve sono ridotte le variazioni intra- ed inter-individuali delle curve concentrazione plasmatica/tempo.

Nota infine che le singole subunità potrebbero essere realizzate, anche volutamente, con caratteristiche di cinetica di rilascio diverse in modo da ottenere sistemi a rilascio sostenuto.
In breve le forme farmaceutiche ad unità multipla consentono anche maggiore flessibilità di design e impiego.

\subsection{I pellets nel rilascio prolungato}
A oggi i pellets hanno trovato impiego principalmente nella realizzazione di forme farmaceutiche a rilascio prolungato attraverso due tipologie di prodotto:
\begin{description}
 \item[sistemi matrice] pellets costituiti da principio attivo interdisperso con uno o più eccipienti di natura polimerica che impartiscono al sistema le caratteristiche di rilascio;
 \item[sistemi reservoir] pellets contenenti l'attivo, rivestiti con membrane polimeriche che, in funzione delle caratteristiche di composizione e spessore, determinano la cinetica di rilascio.
\end{description}

\subsection{Tecnologia}
\paragraph{Caratteristiche}
I pellet hanno caratteristiche:
\begin{description}
 \item[dimensionali] distribuzione granulometrica ristretta;
 \item[morfologiche] forma pseudosferica senza spigoli (per rivestimento)\footnote{Questa è una caratteristica precipua dei pellets e non dei granulati, specie se questi ultimi sono destinati alla compressione: non ha senso ricercare sfericità dei granuli se poi vanno compressi.}
 \item[superficiali] privi di irregolarità e scabrosità (di nuovo, per un miglior rivestimento, ma anche senza film per controllare meglio la superficie di rilascio, che è rate limiting step);
 \item[tecnologiche] resistenza meccanica e densità apparente (resistenza meccanica sopratutto per i nuclei. Di nuovo, questa è una caratteristica precipua dei pellets, assente nei granulati).
\end{description}

\paragraph{Formazione}
I pellet sono prodotti generalmente per ``size enlargement'' da polveri o piccoli granulati.

Tale ingrossamento particellare è prodotto di:
\begin{itemize}
 \item forze di legame tra particelle;
 \item meccanismi di formazione di agglomerati
\end{itemize}

Per avere l'ingrossamento particellare devono agire forze di:
\begin{itemize}
 \item rotolamento;
 \item impasto;
 \item estrusione;
 \item compressione.
\end{itemize}

Il tipo di forza prevalente è funzione dello strumento utilizzato per l'ottenimento degli agglomerati.

Nell'ambito della pelletizzazione i processi utilizzati sono quelli illustrati in figura \ref{fig:size-enlargement}, riconducibili a:
\begin{itemize}
 \item agglomerazione;
 \item stratificazione su nuclei preformati;
 \item globulazione.
\end{itemize}

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/pelletizzazione-size-enlargement.png}
 % pelletizzazione-size-enlargement.png: 1707x786 pixel, 96dpi, 45.16x20.79 cm, bb=0 0 1280 589
 \caption{Tecniche size-enlargement}
 \label{fig:size-enlargement}
\end{figure}

\subsubsection{Agglomerazione}
Le tecniche di size enlargement che si basano sull'agglomerazione sfruttano la formazione di particelle (dette nuclei primari) e del loro successivo accrescimento per formazione di legami interparticellari.

Tale accrescimento può essere favorito da:
\begin{itemize}
 \item[agitazione] presenza di liquidi leganti e movimentazione del materiale;
 \item[compattazione] riduzione delle distanze interparticellari e/o aumento delle superfici d'interazione.
\end{itemize}

Nel primo caso si hanno pallottizzazione e granulazione, nel secondo compressione (minicompresse bombate) ed estrusione/sferonizzazione.

La pallottizzazione è una tecnica oggi poco utilizzata ma importante storicamente in quanto veniva applicata nella produzione dei primi pellet.
Le dimensioni dei core venivano fatte accrescere per rotolamento nella soluzione legante.
La scarsa riproducibilità di tale metodo ha indotto a utilizzare i granulatori, con opportuni accorgimenti.
La produzione di pellet per granulazione fa riferimento al granulatore monofasico, in particolari condizioni di processo e formulative.

La compattazione per compressione viene eseguita con comprimitrici con punzoni da 2mm a forte concavità.
Non si tratta di una tecnica semplice essendo elevato il rischio di rottura del punzone (a causa della forma e delle sue ridotte dimensioni).

L'estrusione sferonizzazione è probabilmente la tecnica più diffusa in ambito farmaceutico per la produzione di pellet.
%Nota che essa viene impiegata per i pellet e non per i granulati, in quanto per questi ultimi sarebbe inutilmente costosa (anche alla luce dell'assenza di agenti sferonizzanti nella formulazione)  molto più costosa. %RISCRIVIMI!

\subsubsection{Layering}
Per quanto riguarda la stratificazione su nuclei preformati (layering), essa si basa principalmente sull'accrescimento in seguito alla deposizione di materiale (tra cui l'attivo) su nuclei preformati.

Il materiale deposto può essere una soluzione/sospensione dell'attivo, può essere un attivo con eccipienti fusi o una polvere.

Questo materiale deve poi cristallizzare/solidificare/consolidare per formare uno strato continuo dotato di struttura e resistenza proprie.
In crescita negli ultimi anni il ``\textit{powder coating}'' ovvero il rivestimento con polveri, con apparati di ``\textit{tangential spray}'' come quello mostrato in figura \ref{fig:granulatore powder}.
Questo perché il powder coating permette maggiori carichi d'attivo, tempi minori, strati più sottili e consente di stratificare anche attivi di cui non si riesce ad ottenere una soluzione/sospensione (es. perché si degradano chimicamente o altro).
Le caratteristiche tecnologiche del rivestimento saranno migliori nel caso di layering con liquidi: si hanno in particolare pellet più lisci e che non perdono polvere, ma il powder coating è può comunque essere preferito per il minor tempo di lavorazione (es. indicativamente da 24 a 2 ore).

\paragraph{Core}
I nuclei preformati, anche detti, inert non-pareil seeds, sono particelle sferiche di diametro uniforme formate da saccarosio e amido (sono pertanto rapidamente solubili) e conformi alla monografia ``Sugar Spheres'' di farmacopea USP.
Esistono inoltre nuclei di cellulosa microcristallina.
I core sono considerati come eccipienti.

Essi possono essere impiegati:
\begin{itemize}
 \item come core di pellets in seguito a layering;
 \item per associazioni di più attivi, dove lotti diversi di core vengono ricoperti con API diversi e rivestiti diversamente per ottenere profili di rilascio diversi per i due attivi\footnote{Inoltre procedendo separatamente per i diversi API in caso di non conformità di un lotto di pellets si potranno comunque usare gli altri.
 Inoltre API diversi inclusi nella stessa forma farmaceutica possono essere ricoperti con coloranti per verificare mixing ed integrità granuli in seguito a compressione (nel caso di compresse disgreganti) o ripartizione (nel caso di capsule).};
 \item l'utilizzo di core diversi in modo da avere particelle di dimensioni simili in seguito al layering permette di raggiungere un'elevata uniformità dimensionale e scongiurare il rischio di segregazione.
\end{itemize}

I core, anche se ricoperti, hanno una membrana che è esternamente parzialmente permeabile all'acqua.
Il core zuccherino è molto solubile in acqua e tale dissoluzione può aiutare a portare in soluzione l'attivo il cui rilascio è comunque limitato dalla membrana esterna.
\`{E} necessario che il passaggio in soluzione non sia il fattore limitante (che è dato dalla film di rivestimento).

\paragraph{Layer}
La soluzione idealmente migliore è una soluzione (o sospensione) dell'attivo che, una volta evaporato il solvente, dà core rivestiti con solo API.
Possono essere usati API con eccipienti fusi o polveri.
Per permettere l'adesione della polvere i nuclei dovranno essere bagnati (esistono brevettati sistemi per l'adesione mediante cariche elettrostatiche).
Si può caricare fino al 90\% in massa di attivo.

\paragraph{Formulazione}
Oltre all'attivo sono necessari nella soluzione di rivestimento eccipienti quali leganti (per favorire l'adesione API-superficie), tensioattivi (per favorire la bagnatura della superficie), coloranti/aromatizzanti etc.

\paragraph{Apparecchiature}
Per il rivestimento si ricorre a bassine o letti fluidi.
In particolare se l'attivo è in soluzione o sospensione si possono utilizzare letti fluidi (specie con inserto Wurster) rotogranulatori e bassine mentre nel caso di powder layering si ricorre alla bassina o al rotogranulatore a letto fluido.

\paragraph{Letto fluido con inserto Wurster}
\label{Wurster}
Rispetto alla classica disposizione ``\textit{top spray}'' in letto fluido, con il setto Wurster si ricorre a ``\textit{bottom spray}'', ovvero la soluzione di rivestimento è spruzzata dal basso verso l'alto.
Caratteristiche precipue dell'inserto Wurster (cfr. fig. \ref{fig:Setto-Wurster}) sono il cilindro ripartitore centrale ed il piatto forato posto alla base, che presenta fori di dimensioni maggiori nella zona centrale, quindi fori di dimensioni minori nella zona sottostante la parte in cui avviene la ricaduta del materiale, ed infine fori di grandi dimensioni sulla circonferenza più esterna per evitare l'adesione del materiale sulle pareti della camera\footnote{A fori di dimensioni maggiori corrisponde un flusso d'aria più intenso.}.

%FIXME
I fori centrali forniscono energia cinetica alle particelle disperse, che durante la risalita si trasforma in energia potenziale diminuendo la velocità dei pellets.
Al termine del cilindro viene meno la forza di sostegno dell'aria.
Il cilindro ripartitore impone il passaggio forzato dei pellets nella zona di spruzzo.

L'ottenimento di layer di rivestimento di spessore omogeneo è prerequisito cruciale per formulazioni a rilascio ritardato.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/granulatore-setto-Wurster.png}
 % granulatore-setto-Wurster.png: 600x737 pixel, 72dpi, 21.17x26.00 cm, bb=0 0 600 737
 \caption{Schema di un granulatore con inserto Wurster.}
 \label{fig:Setto-Wurster}
\end{figure}

\subparagraph{Top spray}
Nei letti fluidi con top spray non c'è uniformità tra la distanza percorsa dalle gocce dall'ugello alle particelle, né nel moto delle particelle nel sito di nebulizzazione, finché però la viscosità delle gocce che incontrano il materiale da ricoprire è sufficiente alla loro distribuzione sulla superficie si ottiene il rivestimento desiderato. Tale rivestimento sarà, però, poroso e non uniforme sebbene di più semplice ottenimento.

\subparagraph{Bottom spray}
Nei letti fluidi con inserto Wurster si crea un trasporto di massa pneumatico dovuto all'effetto venturi che risucchia le particelle che man mano ricadono sul fondo.
Quando il materiale lascia la partizione cilindrica ed entra nella camera di espansione conica la velocità delle particelle decresce sensibilmente, l'umidità residua evapora rapidamente mentre il prodotto ritorna nella zona di rivestimento per effetto Venturi attraverso la fessura posta alla base del cilindro e verrà nuovamente ricoperto.
Il tempo di residenza nella zona di nebulizzazione per le varie particelle è statisticamente uniforme, così come la distanza tra il materiale e l'ugello: tutto ciò favorisce la creazione di un rivestimento omogeneo.
Inoltre la grande energia cinetica fornita dal flusso d'aria separa tutte le particelle individualmente, anche se di dimensioni ridotte.
Tutte queste caratteristiche rendono l'utilizzo di inserti Wurster ideale per il rivestimento di core nella formazione di pellets per layering.

In funzione delle condizioni del letto fluido, dei nuclei da rivestire e del materiale usato per il coating si possono avere diversi fenomeni nel granulatore.
Una volta atomizzate le goccioline di soluzione per il coating possono incontrare o meno i core da rivestire.
Se non li incontrano il liquido va incontro a ``spray drying'' e la polvere restante, se sufficientemente fine, può lasciare il letto fluido, altrimenti rimane nel letto (e tali particelle possono fondersi tra loro e dare accrescimento).
Quando la soluzione filmante incontra il nucleo ne bagna la superficie.
In questa fase particelle umide possono accidentalmente unirsi e formare ponti liquidi, il che non è un problema se, durante l'evaporazione del solvente, il ponte successivamente si rompe, come avviene se i parametri di processo sono impostati correttamente.
Il caso desiderato e di gran lunga più frequente, specie in condizioni di processo corrette, è dato dalla successiva deposizione dello strato liquido mediante successivi cicli di bagnatura e asciugatura.
La formazione di ponti liquidi è un effetto collaterale \en{wet quenching} che si verifica quando viene spruzzata troppa soluzione per il rivestimento.
Tali ponti liquidi vanno poi incontro ad essiccamento e l'eventuale formazione di ponti solidi dipende dalla loro forza \en{dry quenching}.

%Per il rivestimento delle particelle più fini è necessaria una buona espansione del letto di polvere.

\subparagraph{Rotogranulatore a letto fluido}
Per il powder coating l'apparecchiatura d'elezione è il rotogranulatore a letto fluido (fig. \ref{fig:ugello-dry-powder}), ma l'operazione può essere effettuata anche in bassina.

Per permettere l'adesione della polvere è necessaria la presenza di un liquido che bagni la superficie dei nuclei.
La soluzione e la polvere possono essere spruzzate assieme o in punti diversi del granulatore.

Nel rotogranulatore la polvere è spinta da una vite senza fine lungo il tubo di caricamento e fuoriesce dall'ugello posto tangenzialmente alla camera di essiccamento.
Qui il combinarsi del flusso d'aria ascendente con il moto tangenziale delle particelle dà origine ad un moto toroidale dei nuclei in fase di rivestimento.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/granulatore_tangenziale.png}
 % granulatore_tangenziale.png: 615x662 pixel, 72dpi, 21.70x23.35 cm, bb=0 0 615 662
 \caption{Granulatore a letto fluido centrifugo per powder coating.}
 \label{fig:granulatore powder}
\end{figure}

Il disco rotante favorisce la formazione di particelle sferiche dalla superficie regolare (questo non si applica al layering ma ai pellet formati per agglomerazione).
Il disco rotante può essere sollevato per consentire l'ingresso dell'aria (che funge da gas essiccante), oppure abbassato.

Con questo apparato è anche possibile procedere alla concomitante applicazione di un liquido oltre alla polvere: il liquido sarà spruzzato dall'ugello centrale mentre la polvere fuoriesce dalla ``corona'', come illustrato in figura \ref{fig:ugello-dry-powder}.
Essendo l'ugello in posizione tangenziale si ha ``tangential spray''.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/granulatore-polvere-ugello.png}
 % granulatore-polvere-ugello.png: 429x302 pixel, 72dpi, 15.13x10.65 cm, bb=0 0 429 302
 \caption{Ugello per granulatori tangenziali: presenti l'ugello per liquidi e la corona per le polveri.}
 \label{fig:ugello-dry-powder}
\end{figure}

Il disco rotante (fig. \ref{fig:granulatore powder}) assieme al flusso d'aria forniscono il mixing necessario.
L'ugello e il disco rotante appartengono entrambi alla parte inferiore del granulatore, ovvero, al pari del setto Wurster, sono disponibili come inserto smontabile.

\subparagraph{Bassina}
Il rivestimento può essere effettuato anche in bassina: un contenitore vuoto rotante con un ugello che spruzza la soluzione e, nel caso del powder coating, un tubo terminante con una griglia depone la polvere.

\paragraph{Parametri di processo}
Le dimensioni delle particelle da ricoprire svolgono un ruolo importante: particelle troppo grandi danno flussi disorganizzati, particelle più piccole, invece, sono più soggette ad aggregazione.
L'atomizzatore permette di nebulizzare piccole gocce, risolvendo il problema del wet quenching locale.
Per quanto riguarda le soluzioni per il rivestimento l'uso dei solventi organici (che pure avrebbero indubbi vantaggi pratici) è di fatto abbandonato a causa delle regolamentazioni più recenti (sicurezza etc).
Oggi si usano principalmente soluzioni acquose, il cui limite alla concentrazione è dato dalla necessità di essere nebulizzate tramite spray.
Anche la velocità di spruzzo, così come le dimensioni delle gocce, sono parametri critici (ad es. gocce troppo grandi daranno luogo a fenomeni di sticking).

\paragraph{Vantaggi}
I vantaggi della stratificazione comprendono\footnote{confronta con caratteristiche desiderate pellet}:
\begin{itemize}
 \item tecnica semplice e consolidata;
 \item uniformità dimensionale dei pellet prodotti;
 \item ottima possibilità di carico dell'attivo (con powder);
 \item caratteristiche meccaniche soddisfacenti e modulabili (con diversi bagnanti/leganti);
 \item riproducibilità (metodo abbastanza robusto);
 \item possibilità di ulteriore rivestimento nella stessa apparecchiatura (per reservoir).
\end{itemize}

\paragraph{Svantaggi}
Gli svantaggi o comunque le fasi più critiche comprendono:
\begin{itemize}
 \item API in contatto con liquidi (problemi di stabilità, trasformazioni polimorfiche etc);
 \item tempi di processo lunghi.
\end{itemize}
Inoltre, per il powder layering:
\begin{itemize}
 \item caratteristiche granulometriche, reologiche e di bagnabilità dell'attivo;
 \item limitata diffusione.
\end{itemize}

\subsubsection{Globulazione}
Per globulazione si intende la preparazione di pellets mediante essiccamento o solidificazione di materiale liquido nebulizzato (es. spray drying e spray-congealing).

\paragraph{Considerazioni farmaceutiche}
In ambito farmaceutico per la produzione di pellets si ricorre di preferenza a granulazione, compressione, estrusione/sferonizzazione e stratificazione.
La globulazione è estremamente rara in quanto fornisce pellet fragili, porosi e con superfici non lisce.

\subsection{Compressione}
La produzione dei pellet per compressione presenta tutte le problematiche della produzione di compresse (amplificate dal fatto che la polvere si deve comprimere con forze basse per fragilità punzoni), con il vantaggio che basta una comprimitrice (con punzoni adeguati) per produrli.

Altri vantaggi sono ottima riproducibilità dimensionale, assenza di solventi.
Tra gli svantaggi ci sono l'usura dei punzoni, le dimensioni relativamente grandi (min $2\si{\mm}$), la necessità di polveri con buona scorrevolezza e compattazione, la bassa velocità di produzione.

Nota il peso di una compressa-pellet è di circa $12,5\mg$.

\subsection{Estrusione-sferonizzazione}
Tecnica nata per la pellettizzazione.
Assomiglia alla granulazione, ma le apparecchiature sono dedicate alla produzione di pellet.
La produzione parte da polveri.

Come si evince dal processo, i pellet prodotti per es\-tru\-sio\-ne-sfe\-ro\-niz\-za\-zio\-ne sono più duri, densi e lisci di quelli prodotti con altri metodi.


\subsubsection{Formulazione}
Nel caso di pellet matriciali sarà necessario un eccipiente funzionale per il controllo del rilascio, altrimenti nei reservoir una formulazione tipo è formata da:
\begin{itemize}
 \item API;
 \item agente sferonizzante (es. cellulosa microcristallina. Cruciale, serve nella sferonizzazione per rendere plastico il sistema);
 \item leganti;
 \item bagnante (tensioattivo, se necessario);
 \item diluenti (eventualmente).
\end{itemize}

\subsubsection{Apparecchiature}
Necessarie apprecchiature diverse, non esiste un monofasico.
Servono:
\begin{enumerate}
 \item impastatrice;
 \item estrusore;
 \item sferonizzatore.
\end{enumerate}

\paragraph{Estrusori}
Gli estrusori possono essere di diverso tipo (cfr. figura \ref{fig:estrusori}):
\begin{enumerate}
 \item assiali (A);
 \item radiali (B);
 \item a rulli rotanti (C).
\end{enumerate}
Il prodotto estruso è più denso di un normale granulato in quanto l'estrusione contribuisce all'allontanamento del solvente.
Gli schemi di funzionamento possono essere diversi.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/estrusori.png}
 % estrusori.png: 1259x525 pixel, 72dpi, 44.41x18.52 cm, bb=0 0 1259 525
 \caption{Diversi tipi di estrusori}
 \label{fig:estrusori}
\end{figure}

\subparagraph{Estrusore assiale}
Formato da un cilindro al cui interno è posta una vite senza fine che spinge l'impasto contro la maglia posta all'estremità.
\subparagraph{Estrusore radiale}
Rispetto all'estrusore assiale presenta un cilindro forato in modo che l'estruso esca anche dalle pareti laterali.
\subparagraph{Estrusore a rulli rotanti}
L'estrusore a rulli rotanti usa dei rulli forati attraverso i quali è forzato il passaggio dell'impasto caricato nella tramoggia sovrastante.

\paragraph{Sferonizzatore}
Gli sferonizzatori sono formati da un piatto posto sul fondo di un contenitore cilindrico (cfr. schema \ref{fig:sferonizzatore schema}).
Il piatto è posto in rotazione. In funzione della velocità di rotazione i cilindretti che ricadono sul piatto rimbalzano continuamente tra la parete e il piatto.
La superficie del piatto è zigrinata (ne esistono di diverso tipo).
La zigrinatura ottimizza le modalità di impatto e ricaduta delle particelle.
In pratica le differenze tra piatti diversi sono trascurabili, mentre il parametro di processo cruciale, oltre alla durata, è la velocità di rotazione.

\`{E} comunque necessario che l'estruso caricato abbia buone doti coesive per evitare che si rompa e vada incontro a riduzione dimensionale.
Il materiale deve quindi essere plastico (per presenza di acqua o plasticizzanti) e non rigido e fragile (ciò dipende dalla formulazione).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/sferonizzatore-foto.png}
 % sferonizzatore-foto.png: 279x299 pixel, 72dpi, 9.84x10.55 cm, bb=0 0 279 299
 \caption{Foto di uno sferonizzatore.}
 \label{fig:sferonizzatore foto}
\end{figure}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/sferonizzatore-schema.png}
 % sferonizzatore-schema.png: 550x474 pixel, 72dpi, 19.40x16.72 cm, bb=0 0 550 474
 \caption{Schema di uno sfenorizzatore. L'estruso (2) caricato dalla tramoggia (1) rimbalza sul piatto (3) e si dispone per forza centrifuga verso l'esterno del cilindro dove va incontro al processo di sfernozizzazione.}
 \label{fig:sferonizzatore schema}
\end{figure}

Nella fase di sferonizzazione l'estruso ha ancora una buona quantità di acqua, che sarà rimossa con essiccamento terminale in quanto l'acqua ha un ruolo plasticizzante importante durante la sferonizzazione.

\subsubsection{Cellulosa microcristallina MCC}
\label{MCC-sferonizzazione}
La cellulosa microcristallina è, a oggi, il miglior eccipiente sferonizzante, pur non essendo esente da criticità.
Durante la fase di granulazione la MCC si bagna e trattiene l'acqua (anche durante la fase di estrusione) dando un impasto apparentemente asciutto.
Durante la sferonizzazione, a causa dell'energia cinetica dell'impatto col piatto, l'acqua trattenuta dalla MCC è ceduta e torna in superficie mantenendo bagnata e plastica la superficie degli estrusi nello sferonizzatore.

\subsubsection{Vantaggi}
Tra i vantaggi della estrusione-sferonizzazione vi sono:
\begin{itemize}
 \item buona possibilità di controllo dimensionale (non come con le compresse ma quasi, essendo il diametro dell'estruso definito e costante);
 \item buona capacità di carico dell'attivo, nonostante la presenza di eccipienti;
 \item buona resistenza meccanica;
 \item buona riproducibilità (poche variabili di processo).
\end{itemize}

\subsubsection{Aspetti critici}
\begin{itemize}
 \item necessità di essiccamento terminale;
 \item attivo a contatto con liquidi (deve essere stabile);
 \item necessità di più apparecchiature (limite maggiore!);
 \item rischio del passaggio in soluzione dell'attivo.
\end{itemize}

\subsection{Rotogranulazione}
I rotogranulatori sono un'evoluzione dei granulatori a letto fluido, appositamente sviluppati per la pellettizzazione.

\subsubsection{Formulazione}
Nelle formulazioni per rotogranulazione sono presenti:
\begin{itemize}
 \item l'API;
 \item un agente sferonizzante (MCC, vedi estrusione-sferonizzazione a pag. \pageref{MCC-sferonizzazione})
 \item leganti (per coesione);
 \item glidanti, antiaderenti (per evitare adesione a pareti);
 \item tensioattivi (come bagnanti);
 \item diluenti (se necessario).
\end{itemize}

\subsubsection{Apparecchiature}
Ne esistono sostanzialmente due:
\begin{itemize}
 \item rotogranulatore ad altà velocità;
 \item rotogranulatore a letto fluido.
\end{itemize}

\paragraph{Rotogranulatore ad alta velocità}
Analogo a quello visto per la granulazione, si può giungere in alcuni casi anche alla produzione di pellets.

Ne esistono di diversi tipi con diverse forme.
Caratteristiche comuni sono la pala per la movimentazione del materiale, che segue il profilo della camera per evitare la presenza di punti morti non movimentati, l'ugello per lo spruzzo della soluzione/sospensione e il chopper.

Il chopper è collegato ad una pala con coltelli che serve a rompere il materiale

Parametri critici sono quelli che determinano la movimentazione del materiale, quindi forma, dimensioni e velocità della pala.

La differenza che porta alla formazione di un granulato o di un pellet è data dalla densificazione ottenuta, ovvero dalla velocità del movimento della pala, ma anche dalla formulazione scelta.

Terminato l'impasto si interrompe lo spruzzo di soluzione bagnante e si scalda il materiale, diviso in granuli distinti.
La movimentazione e la presenza dello sferonizzante porta alla formazione di particelle arrotondate.
Tale ``arrotondamento'' può essere presente anche con la granulazione, ma nella pellettizzazione è indispensabile, e per ottenerlo si aggiunge la MCC.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/rotogranulatore-alta-velocita.png}
 % rotogranulatore alta velocità.png: 583x528 pixel, 72dpi, 20.57x18.63 cm, bb=0 0 583 528
 \caption{Schema di un rotogranulatore ad alta velocità. Si noti il chopper ad altezza regolabile.}
 \label{fig:rotogranulatore alta velocita}
\end{figure}

\paragraph{Rotogranulatore a letto fluido}
Il rotogranulatore a letto fluido nell'ambito della rotogranulazione è analogo al rotogranulatore per powder coating, con la differenza che l'ugello spruzzerà solo il liquido essendo l'API già presente nel granulatore.

\subsubsection{Vantaggi}
Gli aspetti più favorevoli della rotogranulazione sono:
\begin{itemize}
 \item tempi di processo brevi;
 \item impiego di una sola apparecchiatura;
 \item buona capacità di carico dell'attivo.
\end{itemize}

\subsubsection{Svantaggi}
Gli aspetti critici sono:
\begin{itemize}
 \item distribuzione granulometrica non uniforme (e sempre selezionare il prodotto per vagliatura, ma si ha perdita di materiale);
 \item tecnologia non consolidata;
 \item API a contatto con liquidi;
 \item caratteristiche di solubilità dell'attivo.
\end{itemize}

\section{Compressione}
La compressione \en{tabletting} è
\definizione{ un'operazione unitaria, eseguita per mezzo di comprimitrici, che ha come risultato la produzione di compresse.}

Le compresse costituiscono la forma farmaceutica più diffusa, sia per motivi tecnologici (economicità di produzione) sia per il favore che riscontrano da parte del paziente (con conseguente miglior compliance).

\subsection{Introduzione}
\subsubsection{Vantaggi}
Le forme farmaceutiche liquide presentano errori di dosaggio se autosomministrate, sono più costose da trasportare e richiedono più spazio per forma farmaceutica.
La via parenterale è sostanzialmente assente nell'automedicazione (a parte insulina e poco altro), mentre la via transdermica non è idonea alla gran parte dei farmaci.

Le forme farmaceutiche più diffuse sono quindi compresse e capsule, ma le prime presentano ulteriori vantaggi, oltre che costi di produzione inferiori.

In breve alcuni dei principali vantaggi delle compresse sono:
\begin{itemize}
 \item forme farmaceutiche unitarie;
 \item costo più basso tra tutte le forme farmaceutiche orali;
 \item le più semplici ed economiche da impacchettare e trasportare;
 \item identificazione facile con punzoni incisi;
 \item facili da ingerire;
 \item possibilità di rilascio modificato;
 \item si prestano a produzioni su larga scala;
 \item offrono le migliori caratteristiche di stabilità chimica, meccanica e microbiologica. 
\end{itemize}

\subsubsection{Svantaggi}
Tra gli svantaggi vi sono:
\begin{itemize}
 \item possibilità che l'API resista alla compressione in compatti coerenti a causa della natura amorfa o al carattere flocculato a bassa densità;
 \item API con scarsa bagnabilità, lenta dissoluzione, dosaggi medio-alti, optimum di assorbimento nei primi tratti dell'intestino o una combinazione di queste caratteristiche possono rendere difficile la formulazione in compresse con buona biodisponibilità;
 \item API amari, con odore sgradevole, sensibili all'ossidazione o all'umidità possono richiedere di essere trattati prima della compressione o, in alternativa, compresse rivestite. In questi casi potrebbero risultare più economiche delle capsule. 
\end{itemize}

\subsubsection{Caratteristiche delle compresse}
L'obiettivo dello sviluppo formulativo e della produzione di compresse è ottenere forme farmaceutiche per somministrare oralmente un'esatta quantità di farmaco nella forma solida corretta per un tempo idoneo all'assorbimento in una zona definita del tratto gastrointestinale mantenendolo la sostanza chimicamente intatta fino a quel punto.

La compressa ideale è un prodotto privo di difetti come crepe, scolorimento, contaminazioni e simili e deve rilasciare il o i principi attivi nel corpo in modo prevedibile e riproducibile, mantenendo stabilità chimico-fisica per tutto il periodo di validità \en{shelf-life}.

\subsubsection{Caratteristiche di polveri per CD}
Una polvere per essere idonea alla compressione diretta deve possedere:
\begin{itemize}
 \item doti di scorrevolezza tali da renderne riproducibile e costante il riempimento volumetrico delle matrici;
 \item proprietà di compattazione buone (ovvero tali da formare compresse coerenti applicando forze compatibili con la produzione industriale).
\end{itemize}

\paragraph{Spazio formulativo}
API alto-medio dosati che non vanno incontro a deformazione plastica ma che si frammentano in seguito a compressione (comportamento brittle) non forniranno facilmente compatti coerenti, e pertanto sarà necessario applicare forze elevate o valutare formulazioni e/o forme di dosaggio alternative.
Se l'attivo è presente in bassa quantità si può compensare la sua bassa attitudine alla compressione con idonei eccipienti (ma sarà più critico il mixing).
In breve tutto ciò fa riferimento allo spazio formulativo disponibile: grande per gli attivi potenti (ormoni, digitalici etc.), basso per gli alto-dosati (es. antibiotici).

Idealmente se l'attivo è basso dosato devo cercare di rimanere comunque su compresse ``piccole'' es. di 60--80\g.

\subsubsection{Terminologia}
Alcune precisazioni lessicali.
Al termine italiano compressione corrisponde l'inglese \textit{compaction} (letteralmente compattazione), mentre \textit{compression} indica solo la prima fase della compattazione.
\label{compressione-definizioni}
Per evitare ambiguità adottiamo di seguito la nomenclatura inglese, tradotta col corrispondente termine italiano\footnote{Nota inoltre che la produzione di compresse \en{tablet} prende il nome di \textit{tabletting} (una ``t'' in AmEng, due in BrEng).}.

\paragraph{Compattazione}
Il processo di compattazione si articola in compressione e consolidamento.

\paragraph{Compressione}
La compressione è la riduzione del volume in bulk del materiale come risultato dell’allontanamento \en{displacement} della fase gassosa (aria) e del riempimento degli spazi vuoti (come già era nell'indice di compressibilità, riferito alla scorrevolezza).

\paragraph{Consolidamento}
Il consolidamento è l'aumento della resistenza meccanica del materiale dovuta ad interazioni particella-particella.

Ne segue che le compresse sono frutto della compattazione, perché senza consolidamento non si formano.

\subsection{Teoria della compressione}
La compressione, essenzialmente, è la \definizione{riduzione del volume apparente di una polvere.}
\begin{comment}
La polvere che riempie la matrice in seguito alla discesa del punzone superiore va incontro a diversi fenomeni:
\begin{enumerate}
 \item repacking, riorganizzazione particellare per occupare il minor volume;
 \item deformazione o frammentazione, a seconda delle proprietà del materiale: nel primo caso si otterrà un compatto coerente, nel secondo no.
\end{enumerate}
\end{comment}

\subsubsection{Comportamento di polveri alla compressione}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compattazione.png}
 % compattazione.png: 945x1417 pixel, 300dpi, 8.00x12.00 cm, bb=0 0 227 340
 \caption{Schema dei possibili comportamenti alla compattazione: brittle e soft.}
 \label{fig:compattazione}
\end{figure}
Quando una polvere è sottoposta ad una forza meccanica esterna (compressione) si ha normalmente una riduzione del suo volume di bulk.
\paragraph{Repacking}
La prima fase di questa riduzione è associata ad un più efficiente riordino delle particelle di polvere rispetto agli spazi di aria.
Con l'aumento della pressione, tuttavia, e quando questo riarrangiamento non è più possibile, interviene un altro meccanismo di riduzione del volume.
\paragraph{Deformazione elastica}
Se in seguito alla rimozione del carico la deformazione indotta viene per buona parte recuperata (con con una gomma) tale deformazione è detta elastica.
Tutti i materiali hanno un comportamento parzialmente elastico (anche se in alcuni casi molto minoritario).
Con diverse polveri farmaceutiche (cellulosa micro cristallina, acido acetilsalicilico\dots) la deformazione elastica è il meccanismo di compressione dominante nell'intervallo di forze abitualmente applicate in una comprimitrice.
\paragraph{Deformazione plastica (o anelastica)}
In altre polveri viene facilmente raggiunto il limite elastico (o ``carico di snervamento'') oltre il quale la forza applicata provoca una deformazione irreversibile.
La riduzione del volume di bulk in questo caso è data dalla deformazione plastica e/o dal flusso viscoso delle particelle verso gli spazi vuoto.
\subparagraph{Comportamento soft}
Questo meccanismo (flusso viscoso) è predominante nei materiali in cui la resistenza al taglio è minore della resistenza alla rottura (es. gommapane).
\subparagraph{Comportamento brittle}
Al contrario quando è minore la resistenza alla rottura (es. vetro) le particelle vanno incontro a rottura ed i frammenti più piccoli riempiono gli spazi vuoti (per consentire la riduzione del volume di bulk).
\subparagraph{Correlazioni con struttura lattice}
La predisposizione di un materiale a deformarsi in un modo piuttosto che in un altro dipende dalla struttura del reticolo cristallino, in particolare dalla presenza o meno di piani uniti da legami deboli (piani di rottura).

\paragraph{Effetto di forma e dimensioni particellari}
A prescindere dal comportamento (elastico/anelastico soft/brittle) delle particelle di dimensioni maggiori della polvere, le particelle più piccole possono comportarsi in modo plastico in un fenomeno noto come \textit{microsquashing}, pertanto la porzione di poveri fini (e la distribuzione granulometrica in genere) può essere importante anche in funzione delle caratteristiche di compattazione.
Anche irregolarità superficiali e forme che si allontanano dalla sfera ideale mostrano comportamenti di questo tipo, pertanto un ulteriore parametro importante sarà costituito dalla morfologia delle particelle.

\paragraph{Chimica della compressione}
Le caratteristiche fisico-chimiche dei materiali ne determinano il loro comportamento alla compressione.
Tutti gli effetti di deformazione sono caratterizzati dalla rottura di legami chimici e formazione di nuovi legami tra particelle, che danno luogo al consolidamento man mano che nuove superfici vengono in contatto.

\paragraph{Dipendenza dal tempo}
Alcuni processi di deformazione (come la deformazione plastica) sono tempo-dipendenti e avvengono a velocità diverse durante la sequenza di compattazione: a causa di ciò la massa della compressa non è mai in equilibrio tra sforzo e deformazione durante la produzione.
Questo significa che la velocità con cui la forza è applicata e rimossa, ovvero la durata della compressione può essere un fattore critico per materiali nei quali vi sia una significativa dipendenza della deformazione con il tempo di applicazione dello sforzo.
Nel dettaglio, se un solido dalla deformazione plastica viene caricato troppo rapidamente si possono verificare fratture brittle.

Questo fenomeno giustifica il fallimento nel tentativo di aumentare la produttività oraria per alcune formulazioni\footnote{Quanto successo alla GSK di Verona nel tentativo di spostare la produzione da macchine 300k a 600k compresse/ora.}.

\subsubsection{Consolidamento}
Si hanno due ipotesi meccanicistiche per il consolidamento:
\begin{itemize}
 \item cold welding;
 \item fusion bonding.
\end{itemize}

Esse non sono necessariamente esclusive, anzi probabilmente si verificano entrambi, ma come tutti i modelli teorici sono utili nella misura in cui permettono di comprendere meglio il processo e prevedere gli effetti sul sistema della variazione della formulazione o dei parametri di processo.

\paragraph{Cold welding}
Si consideri l'interfaccia tra una particella di solido e uno spazio d'aria (figura \ref{fig:cold-welding-1}).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/cold-welding-schema.png}
 % cold-welding-schema.png: 234x136 pixel, 72dpi, 8.26x4.80 cm, bb=0 0 234 136
 \caption{Rappresentazione di un interfaccia solido-aria.}
 \label{fig:cold-welding-1}
\end{figure}
Si può osservare come gli atomi o ioni localizzati alla superficie delle particelle siano esposti ad una differente distribuzione delle forze di legame intra-/inter-molecolari
rispetto a quelli all’interno delle particelle.
Quando pertanto essi si trovano vicini ($<50\nm$) ad un'altra superficie, si verifica una forza attrattiva, dovuta alla diminuzione dell'energia libera di superficie.

Si ritiene che questa teoria, detta cold welding, sia uno dei principali motivi per cui ad un aumento delle forze di compressione a cui è sottoposto un letto di polvere si verifica un simile aumento di forza meccanica del compatto prodotto.
A causa delle distanze coinvolte ($<50\nm$) si tratta di una interazione a lunga-distanza (su scala atomica).

Su macroscala gran parte delle particelle ha una forma irregolare, pertanto in un letto di polvere si instaurano molti punti di contatto, il che spiega l'elevata resistenza meccanica ottenibile con le compresse (anche $30 Kgp$\footnote{Questo valore non significa che ci sono in commercio compresse così dure, farebbero fatica a disgregarsi, ma esse sono facilmente ottenibili in laboratorio.}).

\paragraph{Fusion bonding}
La forza applicata ad un letto di polvere dipende dal materiale nella matrice.
La trasmissione di queste forze tra particelle di polvere può dar luogo ad attriti e generare calore di frizione.
Se questo calore non viene dissipato (es. perché la polvere considerata non è buona conduttrice di calore) si verifica un aumento locale di temperatura che, secondo alcuni studi, può arrivare fino 80-85\celsius.

Qualora siano presenti materiali con temperatura di fusione inferiore alla temperatura raggiunta durante la compressione si verifica la fusione del materiale, che risolidifica col venir meno della forza applicata.

Molti solidi farmaceutici possiedono bassi calori specifici e scarse doti di conducibilità termica, pertanto la dissipazione del calore può essere problematica.

Applicando una pressione esterna sono favoriti i fenomeni che vanno nella direzione della diminuzione di volume.

\paragraph{Integramento teorie}
La differenza tra cold welding e fusion bonding può essere a tratti accademica e di scarsa rilevanza pratica in quanto il risultato di entrambi i modelli è simile.
Il consolidamento è influenzato da:
\begin{itemize}
 \item la natura chimica dei materiali compressi (es. diversi polimorfi);
 \item l'area superficie disponibile;
 \item la presenza di contaminanti superficiali (lubrificanti, acqua);
 \item le distanze tra superfici.
\end{itemize}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-areasup.png}
 % compressione-areasup.png: 945x1047 pixel, 300dpi, 8.00x8.86 cm, bb=0 0 227 251
 \caption{Andamento dell'area superficiale di una polvere durante la compattazione.}
 \label{fig:compressione-areasup}
\end{figure}
L'area superficiale totale di una polvere brittle sottoposta a compressione inizialmente aumenta per la rottura delle particelle, quindi decresce quasi linearmente con la pressione per rebonding fino a flettere su un minimo di area superficiale.
Eventualmente in caso di laminazione l'area superficiale può tornare a crescere.
\subparagraph{Contaminanti:acqua}
\label{Acqua-compressione}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-acqua.png}
 % compressione-acqua.png: 709x1310 pixel, 300dpi, 6.00x11.09 cm, bb=0 0 170 314
 \caption{Il ruolo dell'acqua nelle proprietà di compattazione.}
 \label{fig:compressione-acqua}
\end{figure}
Tra i contaminanti superficiali è particolarmente importante l'acqua (sempre presente, dal 3 al 10\%, tranne che nelle compresse effervescenti).
Come detto con la compressione sono favoriti i fenomeni che diminuiscono il volume del materiale: tra questi il passaggio in soluzione di sostanze solubili (che è endotermico, ma secondo il fusion bonding è presente anche il calore necessario).
In seguito al venir meno della pressione si ha la ricristallizzazione del materiale con formazione di ponti solidi.
Questo effetto può essere anche importante (es. per una compressa da 350mg il 10\% significa 35mg di acqua che possono benissimo solubilizzare 15mg di lattosio, API\dots).
Quindi l'acqua può migliorare le doti di compattazione delle polvere per solubilizzazione e successiva ricristallizzazione di sostanze disciolte.

Non a caso le compresse effervescenti (cfr. sezione \ref{Effervescenti}) hanno minor resistenza delle compresse normali (lo stesso vale per i granulati effervescenti rispetto ai granulati convenzionali).
Il grafico in figura \ref{fig:compressione-acqua} rende evidente il ruolo dell'acqua nella compressione e nel consolidamento.
\subparagraph{Contaminanti: lubrificanti}
Un contaminante che può diminuire le doti di compattazione di una polvere è dato dai lubrificanti, per loro stessa natura.
I lubrificanti sono però tecnologicamente indispensabili in quasi tutte le formulazioni di compresse (anche se biofarmaceuticamente inutili), andrà pertanto ottimizzata la loro quantità: se eccessiva, infatti, darà compresse tenere.

\subsubsection{Criticità formulative}
La produzione di compresse è un compromesso tra proprietà meccaniche e biofarmaceutiche.
Le compresse sono tra le più complesse forme farmaceutiche da sviluppare e produrre.
Le criticità legate all'ottenimento di compresse con buona biodisponibilità a partire da attivi poco solubili o compresse con API amorfi sono già state menzionate, ma la formulazione può essere critica anche nel caso di API con proprietà favorevoli, a causa degli obiettivi contrapposti delle compresse.
Un miglioramento di un parametro, infatti, può significare un peggioramento di un altro, ad esempio si vorrebbero da un lato compresse con una superficie liscia e lucida, coese, compatte e non friabili per evitare che si rovinino durante il trasporto o l'handling.
In qualsiasi modo si ottengano i predetti risultati però, sia con più legante, sia con forze di compressione maggiori sia con tempi di compressione maggiore, o sia con precompressione si avrà comunque un effetto negativo su altri obiettivi, come il tempo di disgregazione, la dissoluzione dell'API e, potenzialmente, la biodisponibilità.

Altri esempi di caratteristiche tecnologiche e/o biofarmaceutiche in competizione sono tra resistenza alla rottura e friabilità, tra porosità e tempo di disgregazione e velocità di dissoluzione\dots

Trovare il giusto compromesso tra obiettivi contrapposti può essere semplice o complesso.
Risulta chiaro che, specie nei casi più complessi, il processo formulativo deve essere condotto con un approccio scientifico, e in riferimento a precisi modelli teorici.
Procedere per tentativi è deleterio, e non fornisce al formulatore informazioni su quanto ogni test sia vicino alla soluzione (ovvero al compromesso migliore).

\subsubsection{Distribuzione delle forze}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-schema.png}
 % compressione-schema.png: 945x1563 pixel, 300dpi, 8.00x13.23 cm, bb=0 0 227 375
 \caption{Schema delle forze agenti durante la compressione}
 \label{fig:compressione-schema-forze1}
\end{figure}
Con riferimento allo schema di figura \ref{fig:compressione-schema-forze1} si definiscono:
\begin{description}
 \item[\texorpdfstring{F\textsubscript{A}}{Fa}] Forza applicata dal punzone superiore (verso il basso);
 \item[\texorpdfstring{F\textsubscript{L}}{FL}] Forza trasmessa al punzone inferiore (verso l'alto, si oppone a \Fa);
 \item[\texorpdfstring{F\textsubscript{D}}{FD}] Resistenza dovuta alla frizione tra il compatto e le pareti della matrice (vedi oltre a pag. \pageref{Compressione-forza-radiale}).
\end{description}

Poiché il sistema non è in moto si ha l'equilibrio delle forze e dei loro momenti. In particolare, dall'analisi dei componenti agenti sull'asse verticale, si ricava:
\begin{align}
 F_A &= F_L + F_D \label{Forze compressione}
\end{align}

Per rendere ragione del fatto che la polvere è sottoposta a forze diverse (\Fa~e \Fl) si può ricorrere alla forza di compattazione media, definita come:
\begin{align}
 F_M &= \frac{F_A+F_L}{2}
\end{align}
La quale fornisce una misura del carico di compattazione indipendente dall'attrito, spesso più utile di \Fa~nella correlazione con altri parametri influenzati dalla forza di compattazione applicata.\footnote{In realtà poiché l'aumento della resistenza del letto di polvere è esponenziale con la diminuzione dell'altezza della matrice sarebbe più opportuno ricorrere alla media geometrica, definita come $\sqrt{F_A * F_L}$.}%FIXME controlla sul lachman che sia davvero MOLTIPLICAZIONE, AVEVO SCRITTO SOMMA ma non ha sensp!

La definizione migliore di $F_A$ è \definizione{resistenza opposta dal letto di
polvere alla discesa del punzone superiore (alla riduzione di volume).}
Questo perché se la comprimitrice è azionata in assenza di polvere $F_A$ è nulla, risulta chiaro che $F_A$ dipende dal materiale.
$F_A$, infatti, non dipende tanto dallo spostamento quanto dalla resistenza incontrata durante il ciclo di compressione.

\subsubsection{Attriti}
I componenti prinicipali degli attriti sono due:
\begin{itemize}
 \item frizione interparticolato;
 \item frizione con le pareti della camera di compressione.
\end{itemize}

\paragraph{Attrito interparticolato}
Gli attriti interparticolato derivano dai contatti tra particelle e possono essere espresse in termini di coefficiente di attrito interparticolato $\mu_i$.
\`{E} più significativo per bassi carichi e può essere ridotto per mezzo di glidanti, quali la silice colloidale.

\paragraph{Attrito con le pareti}
L'attrito con le pareti della matrice deriva sia dallo spostamento verticale della polvere lungo le pareti sia dalla forza applicata dalla polvere contro le pareti della matrice.
Può essere espresso con $\mu_w$, coefficiente di attrito polvere-pareti \en{wall}.
Questo effetto diventa preponderante ad alte pressioni, quando il repacking è terminato ed è particolarmente importante per le operazioni di compattazione.
Quasi tutte le compresse (aspirina tra le poche eccezioni) contengono degli additivi per ridurre questo attrito: i lubrificanti,	 tra i quali i principali sono gli stearati (magnesio in particolare).\footnote{Una classe di eccipienti simili a glidanti e lubrificanti è costituita dagli antiaggreganti, quali il talco, che evitano l'adesione ai punzoni.}

\subsubsection{Forza radiale}
\label{Compressione-forza-radiale}
Con l'aumento della pressione applicata, ed in seguito al repacking particellare il compatto può, per certi aspetti, essere considerato come un singolo corpo solido.
Per i corpi solidi vale il principio per cui una forza applicata verticalmente ad un corpo provoca una diminuzione di altezza $\Delta H$ e, nel caso in cui il corpo non sia confinato, una espansione lungo l’asse orizzontale $\Delta D$, come mostrato in figura \ref{fig:compressione-forza-radiale}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-forza-radiale.png}
 % compressione-forza-radiale.png: 945x406 pixel, 300dpi, 8.00x3.44 cm, bb=0 0 227 97
 \caption{Espansione orizzontale di un corpo sottoposto a forza verticale.}
 \label{fig:compressione-forza-radiale}
\end{figure}

\subsubsection{Coefficiente di Poisson}
Il rapporto tra $\Delta D$ e $\Delta H$ è detto rapporto di Poisson ($\lambda$), ed è una caratteristica adimensionale del materiale:
\begin{align}
 \lambda &= \frac{\Delta D}{\Delta H} \label{Poisson}
\end{align}
Il rapporto di Poisson influenza il processo di compattazione.

Come illustrato in figura \ref{fig:compressione-schema-forze} il materiale in una matrice non è libero di espandersi orizzontalmente: la sua espansione laterale è bloccata dalle pareti della matrice che, pertanto, sviluppano sulla polvere una forza normale detta ``forza radiale'' \Fr.
Poiché l'attrito deriva dalla forza normale ne segue che:
\begin{align}
F_D &=  \mu_w \cdot F_R \label{Genesi FD}
\end{align}
dove $ \mu_w$ è il coefficiente di attrito tra polvere e pareti della matrice.

Materiali con rapporti di Poisson piccoli genereranno basse forze radiali e quindi basse forze di attrito assiale.
Ne segue che la trasmissione assiale delle forze (ovvero il rapporto tra \Fd\ e \Fa) sarà ottima.

L'effetto di attrito rappresentato da \muw\ dipende dall'attrito tra la polvere e le pareti della matrice.
Ne deriva che esso dipenderà dalla resistenza al taglio delle particelle di polvere (o dalla loro adesione se la resistenza al taglio è bassa) e dall'area di contatto tra polvere e parete.
Pertanto si può minimizzare \Fd\ anche diminuendo il coefficiente di attrito (ovvero aggiungendo lubrificanti) o diminuendo l'altezza delle compresse (per minimizzare l'area su cui si sviluppa attrito).

\subsubsection{Coefficiente di lubrificazione}
Può essere definito un parametro, $R$, detto ``coefficiente di lubrificazione'', dato da:
\begin{align}
 R &= \frac{F_L}{F_A} \label{coefficiente-lubrificazione}
\end{align}

Il valore si avvicina ad 1 nel caso di lubrificazione ottimale, anche se in pratica si ottengono al massimo valori di $0,98$.
Valori inferiori a $0,8$ sono indice di un sistema poco lubrificato.
Nota infine che è possibile confrontare $R$ diversi solo se riferiti allo stesso sistema, in quanto il coefficiente di lubrificazione è influenzato anche da altri parametri quali la forza di compressione e la forma della compressa (in particolare il fattore di forma H/D).
R viene calcolato con i valori massimi di \Fa\ e \Fl, in quanto in corrispondenza dei valori di picco la derivata prima è nulla e l'errore di misurazione minimo.

I lubrificanti agiscono interponendosi come film tra la massa da compattare e le pareti interne della matrice.
Essi sono caratterizzati da bassa resistenza al taglio (\textit{low shear strength}) ma buona tenenza coesiva in direzione normale al piano di taglio (ovvero perpendicolarmente alle pareti della matrice).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-lubrificanti.png}
 % compressione-lubrificanti.jpg: 3264x2448 pixel, 72dpi, 115.15x86.36 cm, bb=0 0 3264 2448
 \caption{Schema delle caratteristiche ideali del lubrificante.}
 \label{fig:compressione-lubrificante}
\end{figure}

Per la natura interfacciale della sua azione il lubrificante sarà pertanto aggiunto verso la fine del processo di mescolazione (es negli ultimi due minuti per un'operazione di mescolazione di venti minuti).
L'obiettivo, infatti, non è avere un lubrificante ben mescolato, ovvero le cui molecole siano circondate da molecole diverse, ma piuttosto la formazione di un film di lubrificante.
Inoltre il lubrificante d'elezione (il magnesio stearato) è lipofilo e se fosse ben mescolato renderebbe più lenta la disgregazione e inciderebbe negativamente sulle doti di compattazione della polvere.

\definizione{Mai più del 2\% di magnesio stearato.}

Si cercherà di avere una buona lubrificazione anche per minimizzare la forza applicata \Fa, non tanto per questioni energetiche quanto di usura dei materiali (punzoni rulli etc.) che per alte produttività (1M cpr/ora) può essere significativa.

La lubrificazione è un concetto diverso e quasi opposto dalla scorrevolezza.
La scorrevolezza di una polvere è data dal rotolamento delle particelle, ed è favorita da forma sferica e dimensioni maggiori etc.
La lubrificazione è funzionale allo scivolamento del materiale (cfr. film in figura \ref{fig:compressione-lubrificante}).\footnote{Il magnesio stearato è generalmente venduto come polvere fine, e pertanto può migliorare anche le doti di scorrevolezza, ciò non significa che sia una buona idea usarlo per aumentare la scorrevolezza.}
Concentrazioni abituali di glidanti (es. silice colloidale) sono dello $0,1$--$0,2\%$, ma concentrazioni maggiori non comportano danni significativi.
Antiaggreganti (es. talco) evitano l'aderenza  di parte della polvere ai punzoni, ma diminuiscono le proprietà meccaniche e di compattazione della polvere (la massima concentrazione consigliata è in questo caso del 10\%).
L'adesione ai punzoni avviene quando le forze di adesione sono superiori a quelle di coesione.
L'aderenza della polvere al punzone può compromettere sia l'uniformità di massa delle compresse prodotte che i parametri di compressione nei cicli successivi.

\subsubsection{Forza di espulsione}
L'attrito con le pareti interne della matrice e la forza radiale influenzeranno anche la facilità con cui la compressa è espulsa dalla matrice al termine del ciclo di compressione.
Generalmente la forza necessaria per espellere una compressa manifesta un picco iniziale (per superare l'adesione con le pareti della matrice -- attrito statico) cui segue una resistenza minore (attrito dinamico), anche in funzione della progressiva diminuzione dell'area di contatto con la parete (con la fuoriuscita di porzioni via via maggiori della compressa).
Matrici usurate possono dare compresse ``a barile'' e forze anomale durante l'espulsione.

\subsubsection{Compressione e consolidamento}
Per produrre compresse è necessario applicare forze elevate, che superino il limite elastico di almeno uno dei componenti della polvere per indurre deformazione e quindi consolidamento.
La deformazione plastica o la rottura \textit{brittle} danno luogo alla formazione di nuove superfici che vengono premute le une contro le altre e danno \textit{cold welding}.

A prescindere dal meccanismo alla base dal consolidamento, il compatto ottenuto deve avere proprietà meccaniche tali quantomeno da resistere al venir meno del carico applicato e all'espulsione dalla matrice.
Il recupero dimensionale con il venir meno della forza di carico idealmente deve essere elastico, in quanto deformazione plastica o, peggio, rottura \textit{brittle} possono dare luogo a laminazione (cfr. figura \ref{fig:compressa-laminata}).

Normalmente nelle compresse la zona che subisce il maggior consolidamento è quella vicino alle pareti interne della matrice (ovvero il bordo esterno).
Questo perché la polvere in quella posizione è soggetta sia alla tensione assiale (\Fa\ e\Fl) sia alla forza radiale \Fr.
Ciò provoca la formazione di una pellicola, detta ``\textit{skin}'', di materiale, che è più denso lungo la superficie laterale rispetto al resto della massa della compressa.
La \textit{skin}, talvolta visibile ad occhio nudo, può aumentare la resistenza all'abrasione delle compresse ma può anche comportare problemi alla fuoriuscita di aria durante la compressione ed all'ingresso dei fluidi biologici per la disgregazione.

\paragraph{Laminazione}
Uno dei problemi più comuni che si verificano durante la compattazione è la laminazione durante l'espulsione della compressa o nella fasi successive di lavorazione/confezionamento.
Inizialmente si credeva che la laminazione fosse dovuta all'aria rimasta all'interno della polvere durante la compressione.
Ciò era coerente con l'osservazione che polveri più fini e che intrappolano più aria per peggiore impaccamento sono più tendenti a dare laminazione, e con il fatto che talvolta la riduzione della velocità di compressione può prevenire il fenomeno.
Oggi è noto come la presenza di aria sia solo uno di molti fattori che possono influire sulla laminazione, come dimostrato dalla tendenza di alcuni granulati a laminare anche quando compressi sotto vuoto.

Un fattore chiave è costituito dal recupero elastico in seguito al venir meno del carico da compressione, specie quando associato a materiale con legami deboli.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/compressa-laminazione.png}
 % compressa-laminazione.png: 945x817 pixel, 300dpi, 8.00x6.92 cm, bb=0 0 227 196
 \caption{Schema di una compressa interessata dal fenomeno della laminazione.}
 \label{fig:compressa-laminata}
\end{figure}

\paragraph{Relazione \Fa~/ \Fl}
% FIXME riscrivimi meglio
La resistenza opposta dal letto di polvere al movimento di compressione del punzone superiore, causato dalle doti di coesione della polvere, nel caso-modello delle comprimitrici alternate, diminuisce esponenzialmente all'aumentare dell'altezza del punzone.
In particolare la dipendenza di \Fl~rispetto a \Fa~può essere descritta con il modello:
\begin{align}
 F_L = F_A \cdot e^{\frac{-kH}{D}}
\end{align}
dove $k$ è un coefficiente di correlazione sperimentale legato alle componenti frizionali, mentre $H$ e $D$ sono altezza e diametro della compressa.

Risulta chiaro che la differenza tra \Fa\ e \Fl\ può essere diminuita anche variando il rapporto altezza/diametro delle compresse.

\subsubsection{Relazioni Forza-Volume}
La fine del processo di compressione può essere riconosciuta come il punto in cui tutti gli spazi d'aria sono  stati eliminati dalla polvere, ovvero $V_B = V_T$ (dove $V_B$ è il volume di bulk e $V_T$ è il ``true volume'') e $E = 0$ (dove $E$ è la porosità).

Un certo grado di porosità residua è tuttavia desiderabile (per motivi biofarmaceutici, disgregazione in primis), pertanto è utile analizzare la relazione tra \Fa~ed $E$.

Come illustrato in figura \ref{fig:compressione-fasi}, durante il processo di compressione si verificano 4 fasi:
\begin{enumerate}
 \item repacking particelle;
 \item deformazione elastica;
 \item deformazione plastica/fratture brittle;
 \item compressione lattice cristallino.
\end{enumerate}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-fasi.png}
 % compressione-fasi.png: 1174x882 pixel, 72dpi, 41.41x31.11 cm, bb=0 0 1174 882
 \caption{Andamento della porosità in funzione della forza applicata durante la compressione.}
 \label{fig:compressione-fasi}
\end{figure}

I tentativi di sviluppare modelli di riferimento per le prime tre fasi della compressione hanno limitato valore in quanto nella pratica le tre fasi non sono sequenziali ma avvengono in contemporanea.
In molti processi di compattazione, comunque, dopo che è stata applicata una certa forza, la relazione tra la pressione applicata ($P$) e parametri di volume quali la porosità ($E$) diventa lineare (su scala logaritmica) nell'intervallo di pressioni abitualmente impiegate in ambito farmaceutico.
Ad esempio l'equazione proposta da Shapiro (\ref{eq:Shapiro}) è in grado di approssimare l'andamento di diversi materiali farmaceutici:
\begin{align}
 \log E &= \log E_0 - K\cdotp P \label{eq:Shapiro}
\end{align}
dove $E_0$ è la porosità a pressione nulla e K una costante.
Questa, così come l'equazione di Walker (\ref{eq:Walker}), sono state criticate per la mancanza di significato fisico delle costanti, mentre maggior successo è stato ottenuto dalle equazioni di Heckel (\ref{eq:Heckel}).
\begin{align}
 \frac{1}{1-E} &= K_1- K_2 \cdotp \log P \label{eq:Walker}
\end{align}

\subsubsection{Plot di Heckel}
L'equazione di Heckel (\ref{eq:Heckel}) è priva delle costanti empiriche tipiche dei modelli precedenti.
\begin{align}
 \log \frac{1}{E} &= K_yP + K_r \label{eq:Heckel}
\end{align}
dove $K_y$ è una costante dipendente dal materiale, inversamente proporzionale alla sua ``yield strength'', mentre $K_r$ è correlata al grado di impaccamento iniziale, ovvero a $E_0$.
In particolare:
\begin{align}
 K_y &= \frac{1}{3S}
\end{align}
dove $S$ è la ``yield strength'', ovvero la tensione di snervamento, caratteristica del tipo di materiale (brittle o soft).

%L'equazione è sostanzialmente analoga a quella di una reazione del primo ordine, in cui i pori della massa sono considerati come i reagenti. %C'è sul Lachman ma mi pare una cavolata, da controllare

La relazione di Heckel può essere ricavata misurando la forza di compressione applicata \Fa\ ed il movimento dei punzoni durante un ciclo di compressione, e traducendo i valori in termine di pressione esercitata e porosità.
In particolare per compresse ideali di forma cilindrica si avrà:
\begin{align}
 P &= \frac{4F_A}{\pi \cdotp D^2}
\end{align}
dove $D$ è il diametro della compressa.
La porosità percentuale teoricamente può assumere valori compresi tra zero ($V_t = V_b$, compatto a porosità nulla) e valori prossimi al 100\% (materiale formato in prevalenza da spazi vuoti, $V_b >> V_t$).
In particolare la porosità può essere definita dal rapporto tra gli spazi vuoti ($V_b - V_t$) ed il volume della polvere ($V_b$), ovvero:
\begin{align}
 E &= \frac{V_b - V_t}{V_b} \\
  &=  1 - \frac{V_t}{V_b} 
\end{align}
Da cui:
\begin{align}
 E &= 100 \cdotp \left[ 1- \frac{V_t}{V_b}\right]
\end{align}
dove $V_t$ e $V_b$ sono, rispettivamente, il volume vero ed il volume di bulk.
Sostituendo $\rho_t = W/V_t$ e $\pi D^2 H = V_b$ si ha:
\begin{align}
 E (\%) &= 100 \cdotp \left[ 1- \frac{4w}{\rho_t \pi D^2 H}\right]
\end{align}
dove $W$ è la massa da compattare, $\rho_t$ la densità vera (t per \textit{true}), H l'altezza della massa sottoposta a compressione, calcolata punto per punto in base al movimento dei punzoni.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-plot-di-Heckel.png}
 % compressione-plot-di-Heckel.png: 945x1290 pixel, 300dpi, 8.00x10.92 cm, bb=0 0 227 310
 \caption{Esempi di plot di Heckel. Le curve i, ii, e iii rappresentano frazioni a particle seize decrescente di uno stesso materiale. Le curve di ``type a'' sono tipiche di materiali che si deformano plasticamente, mentre quelle di ``type b'' presentano inizialmente la frammentazione.}
 \label{fig:compressione-Heckel}
\end{figure}

\paragraph{Comportamento soft/brittle in Heckel}
Il valore del plot di Heckel deriva dal fatto che esso permette di identificare la tipologia di deformazione predominante.
Materiali che sono relativamente ``soft'' e che subiscono prontamente deformazione plastica mantengono un diverso grado di porosità, in funzione dell'impaccamento iniziale nella matrice.
Tale impaccamento iniziale è influenzato dalla distribuzione granulometrica, dalla forma delle particelle etc.
I plot di Heckel per questo tipo di particelle sono mostrati in figura \ref{fig:compressione-Heckel} (``type a''). Un esempio classico di sostanza con questo comportamento è dato dal cloruro di sodio.

Al contrario, materiali più duri con tensioni di snervamento maggiori in genere subiscono prima la compressione per frammentazione, formando una massa meno porosa.
In figura \ref{fig:compressione-Heckel} ``type b'' è rappresentato il plot di Heckel di un materiale con questo tipo di comportamento, misurato con particle size diversi. Un esempio tipico di questo tipo di materiale è costituito dal lattosio.

\paragraph{Interpretazione del grafico}
Generalmente i materiali che presentano plot di Heckel di tipo $a$ presentano curve più ripide (maggior $K_y$\footnote{Come risulta evidente dall'equazione $K_y$ è la pendenza del grafico, ovvero la tangente sui tracciati sperimentali.}) di quelli di tipo $b$, il che implica che i primi abbiano, come atteso, una minore tensione di snervamento.
In generale i materiali duri e brittle sono più difficili da compattare di quelli soft e cedevoli, in quanto la percolazione dei frammenti è meno efficiente della deformazione plastica nel riempire gli spazi vuoti del materiale.
Man mano che la porosità si approssima a zero, il comportamento diventa plastico per tutti i materiali.

I plot di Heckel sono formati da due parti, la prima rappresentante la fase di \textit{repacking} iniziale la seconda il successivo processo di deformazione; il punto d'intersezione delle due corrispondente alla minore forza con cui si forma un compatto coerente.
L'equazione di Heckel descrive solo la parte lineare del grafico (la seconda).

I grafici di Heckel sono uno strumento per misurare la plasticità di un materiale: pendenze maggiori sono legate a maggiore plasticità e verosimilmente correlate a migliori doti di compattazione.

\paragraph{Utilità dei plot di Heckel}
La durezza misurata mediante crushing test delle compresse può essere correlata con i valori di $K_y$ nel plot di Heckel; valori di $K_y$ maggiori generalmente indicano compresse più dure.
Queste informazioni possono essere usate come mezzo per selezionare leganti opportuni.
Anche il tempo di compressione, il grado di lubrificazione e le dimensioni della matrice influenzano l'andamento dei plot di Heckel.

Per quasi tutte le formulazioni vi è un intervallo relativamente ristretto in cui si trova l'optimum di porosità residua che fornisce una adeguata resistenza meccanica, e una rapida disgregazione.
Spetta al formulatore individuare quest'optimum, e ottimizzare le condizioni formulative e di compressione per raggiungerlo.
Oltre che in ambito pre-formulativo i plot di Heckel possono essere utili per stabilire una sorta di ``impronta digitale'' di una formulazione, utile nel controllo lotto-su-lotto.

\subsubsection{Acqua e proprietà di compattazione}
In uno studio \parencite{acquaCD} è stata analizzato l'effetto del contenuto di umidità sulle proprietà di compattazione e lubrificazione delle \textbeta-ciclodestrine.

Sono stati allestiti due lotti di polvere, il primo è stato essiccato (ovvero reso anidro), quindi suddiviso e sottoposto a condizioni di temperatura ed umidità controllate, in modo da avere campioni a diverso contenuto di acqua, mentre il secondo lotto era formato dalla polvere non trattata (contenuto di umidità in equilibro con l'ambiente, pari a $14,6\%$).
In particolare dopo essiccamento la polvere di CD è stata suddivisa in campioni di $250\mg$ ciascuno, in questo modo il peso dal campione consente di individuarne il contenuto di acqua (es un campione da $277,7\mg$ avrà un contenuto di umidità pari ad esattamente il 10\%).

I vari campioni di polvere essiccata e con diverso tenore di umidità sono stati quindi sottoposti a compressione e confrontati con quantità analoghe di polvere non trattata.

Questo perché per poter confrontare le forze misurate dalla comprimitrice era indispensabile che il settaggio rimanesse costante, ma poiché la forza applicata è funzione della quantità di polvere era necessario allestire campioni di masse crescenti (da $250\mg$ a circa $290\mg$) anche di polvere non trattata.

Nel dettaglio per la compressione è stata impiegata una comprimitrice alternativa strumentata con settaggio costante, sono state quindi misurate le forze di compressione e l'indice di coesione (crushing test diviso \Fa~per $10^5$, cfr. pag. \pageref{indice di coesione}) delle compresse prodotte.

Nel grafico di figura \ref{fig:compresse-cd1} sono riportati i risultati in termini di \Fa~dei diversi campioni allestiti.

Si nota in primo luogo una significativa differenza nell'andamento del grafico e, in secondo luogo, che anche in seguito a completa reidratazione delle aliquote essiccate ($292,5\mg$: \ce{H2O}: $292,5-250=42,5\mg$ ovvero $42,5/292,5 = 14,5\% \approx 14,6\%$) si ottiene una \Fa~diversa.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compresse-CD1.png}
 % compresse-CD1.png: 880x691 pixel, 96dpi, 23.28x18.28 cm, bb=0 0 660 518
 \caption{Forza applicata in funzione del peso della compressa. In blu la polvere di \textbeta ciclodestrina non trattata (contenuto di umidità costante 14,6\%), in verde la polvere essiccata ($250\mg$) e con contenuti di umidità in crescita.}
 \label{fig:compresse-cd1}
\end{figure}

Partendo dalla seconda osservazione, e facendo riferimento alla definizione di \Fa~come ``resistenza opposta dalla polvere alla compressione'' si può facilmente intuire come la polvere trattata sia più lubrificata.

Per quanto riguarda il confronto di \Fa~per i campioni da $250\mg$ ($14,6\%$ contro $\approx 0\%$), inoltre, si osserva come la lubrificazione del sistema trattato sia inferiore, mentre migliora con l'aumentare del contenuto di acqua.
Addirittura i campioni di polvere trattata, nella prima fase, diminuiscono la \Fa~nonostante l'aumento di massa da comprimere a parità di settaggio della comprimitrice!
Questo perché l'aumento di peso è meno significativo del grande incremento in termini di lubrificazione del sistema.
Successivamente (approssimativamente attorno a contenuti di umidità del 5\%) l'aumento di massa dei campioni diventa predominante sul pur ancora presente miglioramento in termini di azione lubrificante (ancora presente perché la derivata prima per i campioni di polvere trattata resta minore di quella, costante, dei campioni non trattati).

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compresse-CD2.png}
 % compresse-CD1.png: 880x691 pixel, 96dpi, 23.28x18.28 cm, bb=0 0 660 518
 \caption{Durezza in funzione del peso della compressa. Curve come da figura \ref{fig:compresse-cd1}.}
 \label{fig:compresse-cd2}
\end{figure}

Resta da comprendere la ragione della differenza tra le due curve anche in seguito a reidratazione completa.
Se si osserva però il comportamento della polvere trattata in funzione del tempo (es. dopo settimane/mesi) si osserva che i risultati tendono ad uniformarsi a quelli della polvere non trattata.
In particolare dopo circa tre mesi la polvere trattata dà risultati analoghi a quella non trattata.

Si può presumere, pertanto, che la differenza osservata sia dovuta alla diversa disposizione dell'acqua, che pure presente in egual quantità nei due sistemi confrontati a $292,5\mg$.
Ovvero nella polvere essiccata e reidratata l'acqua, pur presente, era disposta prevalentemente a livello superficiale (in quanto l'adsorbimento di umidità è fenomeno interfacciale).
L'acqua posta sulla superficie dei granuli è quella che esercita il potere lubrificante.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compresse-CD3.png}
 % compresse-CD1.png: 880x691 pixel, 96dpi, 23.28x18.28 cm, bb=0 0 660 518
 \caption{Indice di coesione in funzione del peso della compressa. Curve come da figura \ref{fig:compresse-cd1}.}
 \label{fig:compresse-cd3}
\end{figure}

%FIXME
Per la compattazione si possono osservare i grafici della forza di crushing e dell'indice di compattazione.
La forza di crushing è correlata alla resistenza opposta dalla polvere alla compressione, quindi aumenta in funzione del peso.
La \Fc\ su $cm^2$ è la \textit{tensile stregth}, che dipende dal fatto che compresse più piccole sono più difficili da rompere.
La tensile strenght normalizza per il diametro (o l'area).
Il comportamento è analizzato più correttamente in riferimento all'indice di coesione, che tiene conto della forza applicata.


\subsection{Aspetti tecnici e costruttivi}
\subsubsection{Settaggio della comprimitrice}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-ciclo-schema.png}
 % compressione-ciclo-schema.png: 1417x728 pixel, 300dpi, 12.00x6.16 cm, bb=0 0 340 175
 \caption{Ciclo di compressione in una comprimitrice alternata.}
 \label{fig:compressione-ciclo}
\end{figure}
L'obiettivo è rendere possibile il processo di compattazione, e per fare ciò devono essere regolati alcuni parametri del ciclo di compressione.

Il punto morto è il punto in cui il moto del punzone cambia direzione, si hanno per ciascun punzone un punto morto inferiore ed uno superiore.

\paragraph{Parametri compremitrice}
\begin{description}
 \item[PMIPI] è il punto morto inferiore del punzone inferiore, determina il volume di polvere caricato nella matrice, e quindi la massa della compressa. \`{E} influenzato dalle doti di scorrevolezza della polvere.
 \item[PMIPS] è il punto morto inferiore del punzone superiore, determina la forza di compressione \Fa, e, quindi, durezza e porosità della compressa (quindi influenza il tempo di disgregazione\dots).
\end{description}

Il primo parametro da impostare è il PMIPI, che termina il peso della compressa, quindi si imposta il punto morto inferiore del punzone superiore in relazione della durezza desiderata.

\subsubsection{Durezza}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/compressa-durezza.png}
 % compressa-durezza.png: 1060x721 pixel, 96dpi, 28.04x19.07 cm, bb=0 0 795 541
 \caption{Grafico della durezza di una compressa in funzione di \Fa.}
 \label{fig:compressa-durezza}
\end{figure}
La durezza delle compresse può essere misurata in vari modi (friabilità resistenza alla frattura, crushing test\dots).
In particolare la durezza misurata mediante crushing test, e detta \textit{crushing strength} (\Fc), è definita come lo sforzo necessario per ottenere la rottura diametrale del compatto.
Si tratta della grandezza con cui più comunemente viene misurata la durezza.

In figura \ref{fig:compressa-durezza} è riportato un grafico-tipo dell'andamento della durezza col variare della forza di compressione.
L'andamento è generalmente esponenziale, ma può essere anche lineare.
Durezze abituali sono comprese tra i 5 ed i 20 chilogrammi-forza.

Il tempo di disgregazione è strettamente correlato con la durezza della compressa, e avrà un profilo simile.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=3.5cm,keepaspectratio=true]{./img/compressa-crushing-test.png}
 % compressa-crushing-test.png: 355x386 pixel, 96dpi, 9.39x10.21 cm, bb=0 0 266 289
 \caption{Schema di un apparato per crushing test.}
 \label{fig:crushing-test}
\end{figure}

\subsubsection{Porosità}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressa-porosita.png}
 % compressa-porosità.png: 1368x650 pixel, 96dpi, 36.19x17.20 cm, bb=0 0 1026 487
 \caption{Andamento della porosità in funzione della \Fa.}
 \label{fig:compressa-porosita}
\end{figure}
Come intuitivo la porosità diminuisce in funzione della forza applicata, con un andamento simile a quello riportato in figura \ref{fig:compressa-porosita}.

\subsubsection{Grandezze abituali}
Le forze di compressione applicate dal punzone superiore sono generalmente comprese tra i $200$ e i $4000\si{\kg \per \cm \squared}$.
Le forze di espulsione\footnote{Le forze di espulsione possono benissimo essere anche molto maggiori delle forze registrate al crushing test, in quanto in questo caso la forza è applicata dal punzone sull'intera faccia della compressa} sono invece di $50$--$100\si{\kg \per \squared \cm}$.

A parità di dimensioni dei punzoni, per semplicità le forze possono essere anche espresse direttamente in termini di forza applicata.

Talvolta possono essere impiegate le grandezze del S.I. come Newton e Pascal.

\subsubsection{Influenza della variabilità di massa}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=\textwidth,keepaspectratio=true]{./img/compresse-variabilita-massa.png}
 % compresse-variabilita-massa.png: 1593x885 pixel, 96dpi, 42.14x23.41 cm, bb=0 0 1195 664
 \caption{Variabilità di diversi parametri in funzione della variabilità in massa.}
 \label{fig:compresse-variabilita-massa}
\end{figure}
A causa della diversa quantità di polvere che cade nella matrice dalla scarpa si hanno variabilità nella massa della compressa.
L'andamento di alcuni parametri in funzione della variabilità in massa delle compresse è esposto in figura \ref{fig:compresse-variabilita-massa}.

A prescindere dall'accettabilità delle compresse in funzione delle specifiche di Farmaceopea riferite all'uniformità di peso, va notato che masse diverse andranno incontro a forze diverse, quindi saranno diverse anche porosità, durezza, tempo di disgregamento etc.
Ciò significa che compresse in specifica per il peso possono essere fuori specifica per i risultati di altri saggi (es. tempo di disgregazione).
Questo dipende da quanto è ``critica'' la miscela: se sopporta bene piccole variazioni in massa e quindi in \Fa, o meno.

In passato l'uniformità di peso alle compresse veniva controllata periodicamente durante la produzione, e, se necessario, veniva regolato il settaggio (punto morto superiore punzone inferiore).
Oggi la comprimitrice è in grado di autoregolarsi mediante trasduttori di forza che, misurando \Fa, sono in grado di accorgersi dell'aumento di massa di polvere nella matrice e quindi regoleranno il PMIPI al ciclo successivo.

\paragraph{Limiti di Farmacopea}
I limiti di Farmacopea per la variabilità in massa delle compresse dipendono dal peso stesso della compressa.
In particolare per compresse inferiori 80mg è accettata una variabilità del 10\%,  da 80 a 250\mg~il 7,5\% e oltre i 500\mg~il 5\%.
Questo perché, tecnicamente, è molto più facile ``sbagliare'' il peso di compresse in matrici piccole.
La normativa non può chiedere risultati impossibili, e siccome in matrici piccole il dosaggio volumetrico è più soggetto ad errore la variabilità sarà fatalmente maggiore.

\subsubsection{Indice di compattazione}
\label{indice di coesione}
Per misurare le doti di compattazione di una polvere si può ricorrere all'indice di compattazione (IC), definito come il rapporto tra la forza di crushing e la forza applicata durante la compressione, moltiplicato per un parametro ``estetico'' di $10^5$ (per avere valori interi).
Ovvero:
\begin{align}
 CI &= \frac{F_C}{F_A} \cdotp 10^5
\end{align}

L'indice di coesione può essere particolarmente utile durante lo sviluppo formulativo.

A parità di tutti gli altri parametri produttivi, le proprietà di compattazione di due polveri non possono essere confrontate solo sulla base della loro diversa durezza.
Questo perché \Fa~è ``la resistenza opposta dalla polvere alla compressione'', ovvero \Fa\ dipende dalla polvere.
Il movimento dei punzoni sarà lo stesso, \Fa~no.

A parità di miscela da compattare l'IC dipende (o può dipendere) da particle size, umidità, livello di lubrificazione etc.
In particolare particelle fini avranno migliori doti di compattazione, perché esprimono aree specifiche maggiori (la scorrevolezza sarà però peggiore...).
Ciò è evidenziato in figura \ref{fig:compresse-durezza-granulometria}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compresse-durezza-granulometria.png}
 % compresse-durezza-granulometria.png: 945x1145 pixel, 300dpi, 8.00x9.69 cm, bb=0 0 227 275
 \caption{Dipendenza della durezza rispetto alla granulometria, con forza applicata (\Fa) costante (e pari a 85MPa).}
 \label{fig:compresse-durezza-granulometria}
\end{figure}

\subsection{Compressione diretta}
Idealmente si dovrebbe cercare di arrivare alla produzione di compresse per compressione diretta, ovvero senza granulazione.
In pratica questa è una pratica ancora molto rara, anche a causa del fatto che durante le fasi iniziali di sviluppo del farmaco si hanno a disposizione poche quantità di attivo (che dev'essere prodotto con alta purezza in GMP etc.).
Allo stesso tempo il team di sviluppo ha scadenze precise per il ``first time in human/man'', ciò porta i formulatori a ricorrere alla granulazione ad umido in quanto è il modo che garantisce la buona riuscita del successivo processo di compressione.
Una volta iniziata la produzione su piccola scala con questo schema difficilmente lo si varierà nello scale-up, il che rende di fatto la granulazione più frequente di quanto non sarebbe necessario.

Per lo stesso motivo non si avrà mai, a meno di precise necessità biofarmaceutiche, un nuovo farmaco introdotto in commercio direttamente come pellets.

Questo limite viene meno nei generici, che devono però ottimizzare l'economia formulativa.
In questo caso si tornerà a rivalutare la compressione diretta.

\subsubsection{Fasi di produzione}
La produzione di compresse per compressione diretta si articola in:
\begin{enumerate}
 \item pesata;
 \item mescolazione;
 \item lubrificazione;
 \item compressione.
\end{enumerate}

\subsubsection{Parametri critici}
Alcune caratteristiche possono rendere le polveri non idonee alla compressione diretta:
\begin{itemize}
 \item scarse caratteristiche di scorrevolezza;
 \item volume apparente troppo elevato;
 \item tendenza alla segregazione.
\end{itemize}

Queste sono caratteristiche delle polveri e non degli API perché un API basso dosato si potrà praticamente sempre formulare in modo da renderlo idoneo alla compressione diretta, mentre il discorso è diverso per API altodosati.

\subsubsection{Punzoni}
Esistono diversi tipi di punzoni (piatti, smussati, concavi etc.) e per ciascuno di essi e ciascun diametro c'è una forza di compressione massima.
Sono trattati per essere lucidi (tirati a specchio) e non ruvidi (in modo da diminuire l'adesione della polvere al punzone).

\subsection{Forze coinvolte nel processo di compressione}
Per la misurazione delle forze coinvolte nel processo di compressione si può ricorrere a comprimitrici attrezzate o strumentate, ovvero dotate di appositi apparati per la misurazione delle varie forze applicate.

La strumentazione per comprimitrici va suddivisa tra quella destinata alle comprimitrici alternative da ricerca e sviluppo e quella per le comprimitrici rotative ad alta produttività oraria impiegate in produzione.
L'utilità di conoscere le forze coinvolte nel processo di compattazione è evidente.
Ad esempio misurare la forza necessaria per l'espulsione della compressa fornisce utili informazioni sulla lubrificazione del sistema.

\subsubsection{Strain gauges}
Gli estensimetri \en{strain gauges} sono generalmente descritti come trasduttori per misurare l'entità di forze agenti durante un ciclo di compressione.
Un trasduttore è uno strumento che converte grandezze fisiche in un segnale facilmente misurabile (ad es. trasforma una forza meccanica in un voltaggio in corrente continua ad essa proporzionale).
Di preferenza sono usati misuratori resistivi (fogli metallici), idealmente legati il più vicino possibile al sito attivo (nel caso di una comprimitrice le facce del punzone) in modo da evitare la mancanza di correlazione dovuta ad una collocazione in posizione lontane da quelle interessate dalle forze.
In pratica la resistenza della placca metallica applicata varia in funzione della (bassissima\footnote{Anche l'acciaio temprato si comprime, anche se molto poco, quando sottoposto ad alte pressione}) deformazione subita da un elemento (es. il punzone) in modo proporzionale alla forza applicata.
Il misuratore deve coprire l'intera area interessata e essere allineato correttamente nel sito in cui la deformazione elastica dell'oggetto portatore del carico si deforma in direzione lineare.

In figura \ref{fig:comprimitrice-misuratori} è riportato il posizionamento tipico dei trasduttori di forza (strain gauges) su matrici e punzoni.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/comprimitrice-punzoni-matrici-misure.png}
 % comprimitrice-punzoni-matrici-misure.png: 1336x1792 pixel, 72dpi, 47.13x63.21 cm, bb=0 0 1336 1792
 \caption{Collocazione degli strain gauges in punzoni e matrici}
 \label{fig:comprimitrice-misuratori}
\end{figure}

Nota però che la risposta è anche funzione della temperatura (a causa della dilatazione termica).

\subsubsection{Trasduttori piezoelettrici}
In alternativa si possono costruire trasduttori basati sull'effetto piezoelettrico di alcuni cristalli, in particolare il quarzo.
Quando soggetti a forze esterne questi materiali sviluppano una carica elettrica proporzionale alla forza subita.
Tali trasduttori sono connessi a cavi ad alta impedenza attraverso un moltiplicatore di carica che converte la carica in un segnala proporzionale in corrente continua.
Lo svantaggio di tali trasduttori è che la carica indotta viene dissipata nel tempo, pertanto essi sono utili per misurare differenze di forze ma non forze statiche.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/comprimitrice-trasduttori-piezoelettrici.png}
 % comprimitrice-trasduttori-piezoelettrici.png: 709x721 pixel, 300dpi, 6.00x6.10 cm, bb=0 0 170 173
 \caption{Posizionamento dei trasduttori piezoelettrici rispetto ai punzoni di una comprimitrice attrezzata.}
 \label{fig:comprimitrice-trasduttori-piezo}
\end{figure}

Trasduttori piezoelettrici possono essere montati sui punzoni (sia superiore sia inferiore) di una comprimitrice secondo lo schema mostrato in figura \ref{fig:comprimitrice-trasduttori-piezo}.

I vantaggi dei trasduttori piezoelettrici includono l'alta sensibilità, la costruzione robusta (quarzo), l'assenza di connessioni con la struttura della comprimitrice e l'indipendenza dalla temperatura.

Sebbene i trasduttori piezoelettrici siano forniti già tarati dal costruttore, una taratura \textit{in situ} in seguito al montaggio alla base dei punzoni è sempre preferibile.
Con uno schema più complesso i trasduttori piezoelettrici sono stati adattati anche alla misurazioni delle forze agenti sulle pareti interne delle matrici

\subsubsection{LVDT}
Il metodo preferito per misurare lo spostamento dei punzoni è l'LVDT \en{Linear Variable Differential Transformer}, il cui schema è mostrato in figura \ref{fig:comprimitrice-LVDT}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/comprimitrice-circuito-LVDT.png}
 % comprimitrice-circuito-LVDT.png: 709x1300 pixel, 300dpi, 6.00x11.01 cm, bb=0 0 170 312
 \caption{Schema di un circuito LVDT.}
 \label{fig:comprimitrice-LVDT}
\end{figure}

Il core ferroso dello strumento è collegato saldamente al movimento del punzone, e un suo spostamento genera uno spostamento di carica nelle spire del circuito.

\subsubsection{Comprimitrici Courtoy}
Le comprimitrici Courtoy presentano un cutoff di forze, ovvero interrompono l'applicazione della forza dal puntone superiore quando registrano pressioni superiori ad un valore impostato.
Questo consente di avere compresse uniformi per durezza, ma di spessori diversi.

\subsubsection{Tracciato forze}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-forze-schema.png}
 % compressione-forze-schema.png: 478x408 pixel, 72dpi, 16.86x14.39 cm, bb=0 0 478 408
 \caption{Schema delle forze agenti durante la compressione.}
 \label{fig:compressione-schema-forze}
\end{figure}
L'utilizzo di sistemi di telemetria è funzionale alla produzione di tracciati come quello mostrato in figura \ref{fig:compressione-schema-forze}.
\`{E} riportato l'andamento di diverse forze in funzione del tempo durante il processo di compressione.
La posizione del punzone superiore ($H_U$, $u$ per ``\textit{upper}'') aiuta a comprendere la fase del ciclo di compressione interessata.
Si può notare che, come atteso, con la discesa del punzone \Fa, \Fr\ ed \Fl\ aumentano esponenzialmente, fino al massimo corrispondente al PMIPS.
Oltre il picco le forze scendono, anche se non immediatamente a causa di un minimo recupero elastico da parte del del compatto.
Al termine della fase di compressione del ciclo \Fa\ ed \Fl\ tornano a zero, mentre \Fr~mantiene un certo valore dato dalla pressione esercitata dalla compressa sulle pareti interne della matrice.
Tale pressione verrà progressivamente meno con il diminuire dell'area di contatto durante l'espulsione.
Si può osservare inoltre come, durante l'espulsione, la forza sentita dal punzone inferiore aumenti e presenti un picco in corrispondenza dell'inizio del movimento di uscita della compressa.
Ciò è dovuto al fatto che in quella fase l'area di contatto su cui si esercita l'attrito è massima e deve essere vinto l'attrito statico, mentre il coefficiente di attrito dinamico sarà inferiore e l'area che genera attrito diminuisce progressivamente con l'espulsione della compressa.
Il tracciato di $H_L$ è relativo all'altezza del punzone inferiore ed indica la progressione nella fase di  espulsione.

\subsubsection{Energia coinvolta nel processo di compattazione}
Le comprimitrici, i rulli compattatori, gli estrusori e macchinari simili richiedono l'impiego di molto lavoro meccanico.
I modi in cui questo lavoro viene convertito in altre forme di energia durante il processo d'interesse è area di ricerca e cruciale in produzione.
Il lavoro richiesto, infatti, è un parametro fondamentale nella progettazione di un macchinario, e la porzione di forza applicata mantenuta nella compressa è un utile indice dell'efficienza del processo.

Il lavoro svolto durante le diverse fasi un ciclo di compattazione comprende:
\begin{itemize}
 \item quello necessario a superare gli attriti interparticellari;
 \item quello necessario a superare gli attriti tra polvere e parti della macchina;
 \item quello per indurre deformazione plastica o elastica al materiale;
 \item quello richiesto per causare fratture brittle;
 \item quello associato alle diverse operazioni meccaniche della macchina.
\end{itemize}

Generalmente una significativa porzione di energia elettrica assorbita dall'apparecchio è convertita in calore, ovvero degradata senza contribuire al processo d'interesse.
Il calore emesso dal sistema in condizioni di equilibrio, tuttavia, può essere impiegato come mezzo per misurare l'efficienza del sistema, ad esempio in tabella \ref{tab:compressione-energie} è mostrato il calore prodotto in diverse parti di una comprimitrice con una formulazione lubrificata ed una non lubrificata.
\begin{table}
% Ok, lo ammetto, questa tabella non così utile è più un esercizio di stile con latex ;)
\centering
\begin{tabular}{
  l				% Nome fase
  p{1cm}			% spacer
  s[table-format=2.2]@{}	% non lubrificato
  s[table-format=3.2]@{}	% lubrificato
  }
\hline
\multicolumn{1}{c}{\textit{Processo}} && \multicolumn{2}{c}{\textit{Energia spesa (in Joule)}} \T \\
\multicolumn{1}{c}{\textit{Compressione}} && \multicolumn{1}{c}{Non lubrificato} & \multicolumn{1}{c}{Lubrificato} \B \\
\hline
Compressione			&& 6,28  & 6,28 \T \\
Attrito pareti matrice		&& 3,35  & \multicolumn{1}{l}{trascurabile}\\
Sollevamento punzone sup.	&& 5,02  & \multicolumn{1}{l}{trascurabile}\\
Espulsione compressa		&& 21,35 & 2,09 \B \\
\hline
TOTALI				&& 36,00 & 8,73 \T \\
\hline
\end{tabular}
\caption{Dispendio energetico durante la compressione di due granulati, lubrificato e non, per formare compresse da $400\mg$ di sulfatiazolo.\parencite{Nelson}} 
\label{tab:compressione-energie}
\end{table}

Si osservi come la lubrificazione non interferisca sulla quantità di energia richiesta per comprimere\footnote{In senso stretto, come definito a pag. \pageref{compressione-definizioni}} il materiale, ovvero per superare le resistenze interparticellari al movimento relativo.

\subsubsection{Curve forza-spostamento}
In figura \ref{fig:compressione-energia-grafico} è riportato il grafico delle forze in funzione della posizione del punzone durante un ciclo di compressione.

Si può notare come il lavoro totale ($W_T$) si formato da almeno tre componenti: la regione $W_F$ rappresenta il lavoro svolto per vincere l'attrito e, pertanto, dipende dalle proprietà della polvere sottoposta a compattazione.
$W_N$ è l'energia meccanica netta richiesta per la formazione della compressa, mentre $W_D$ è l'energia di deformazione elastica inizialmente assorbita dalla compressa ma rilasciata durante la decompressione.

Per effettuare queste misurazioni il punzone superiore non deve allontanarsi troppo rapidamente durante la decompressione, altrimenti l'energia di deformazione elastica liberata dalla compressa sul punzone  durante la decompressione (recupero elastico) non viene misurata.
Per ovviare a questo problema la compressa può essere compressa una seconda volta, dove l'eneriga richiesta per la seconda compressione sarà pari a quella del recupero elastico in seguito alla prima.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-eneriga-compattazione.png}
 % compressione-eneriga-compattazione.png: 480x497 pixel, 72dpi, 16.93x17.53 cm, bb=0 0 480 497
 \caption{Grafico delle forze agenti in funzione dello spostamento del punzone superiore.}
 \label{fig:compressione-energia-grafico}
\end{figure}

Le curve forza-spostamento (in inglese \textit{F-D curves} da \textit{For\-ce-dis\-pla\-ce\-ment}) si sono dimostrate in grado di valutare l'efficienza di lubrificazione in modo più efficacie di $R$ (rapporto tra \Fa~e \Fl). 
Ad esempio i dati riportati in tabella \ref{tab:compressione-lavoro} mostrano come i valori di R non siano in grado di distinguere tra un lubrificante incorporato nella granulazione ad umido o aggiunto sulle pareti della matrice.
Le misurazioni di lavoro netto, invece, mostrano la minor energia necessaria nel caso del granulato lubrificato.
\begin{table}
% Ok, lo ammetto, questa tabella non così utile è più un esercizio di stile con latex ;)
\centering
\begin{tabular}{
  l				% 
  s[table-format=2.2,]@{}	% 
  s[table-format=2.2,]@{}	% 
  s[table-format=3.2]@{}	% 
  }
\hline
&\multicolumn{1}{c}{\textit{Non}}&\multicolumn{1}{c}{\textit{Pareti}}&\multicolumn{1}{c}{\textit{Granulato}} \\
&\multicolumn{1}{c}{\textit{lubrificato}}&\multicolumn{1}{c}{\textit{lubrificate}}&\multicolumn{1}{c}{\textit{lubrificato}}\B \\
\hline
Coefficiente lubrificazione (R)	& 0,84 & 0,98 & 0,98 \T \\
Lavoro di compress. netto (Nm)	& 5,6  & 4,4  & 3,4  \\
Pressione rimanente punz. inf.	& 3,2  & 2,5  & 2,5  \B \\
\hline
\end{tabular}
\caption{Compressione di 330mg a 440MPa \parencite{Blaey}.}
\label{tab:compressione-lavoro}
\end{table}

L'ampio impiego di curve F-D è esemplificato dalla loro applicazione nella scelta del miglior legante (tra gelatina, amido e metilcellulosa) per una compressa di solfonammide, determinando il contributo delle componenti $W_N$, $W_D$ e $W_F$ al lavoro totale $W_T$.
Un grafico di $W_N$ contro la massima forza di compressione applicata dà grafici come quello di figura \ref{fig:grafico-FD}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/compressione-graficoFD.png}
 % compressione-graficoFD.png: 945x841 pixel, 300dpi, 8.00x7.12 cm, bb=0 0 227 202
 \caption{Valutazione di tre leganti mediante grafici F-D}
 \label{fig:grafico-FD}
\end{figure}

Poiché generalmente è presente una buona correlazione tra $W_N$ e la durezza al crushing test delle compresse, nell'esempio di cui sopra il legante da preferirsi è la gelatina.
Si noti l'appiattimento pronunciato della curva dell'amido: la compressione di questa formulazione con \Fa~maggiori di quella di flesso sarebbe inutile e potrebbe anzi risultare deteriore, aumentando il recupero elastico del compatto che potrebbe intaccare l'integrità strutturale della compressa.

\subsection{Compresse effervescenti}
\label{Effervescenti}
Le compresse effervescenti hanno, generalmente, un diametro maggiore delle compresse normali e facce piatte.
Questo è dovuto al fatto che, per loro natura, devono essere assolutamente prive di acqua, e l'acqua di superficie favorisce la compattazione fungendo da lubrificante (cfr. pag. \pageref{Acqua-compressione}).
Con la forma allargata e bassa è diminuita al minimo l'area laterale ed i relativi attriti.
Inoltre l'acqua favorisce la compattazione del materiale (in particolare il consolidamento), quindi la sua assenza fa sì che debbano essere applicate forze molto elevate, le quali, di nuovo, sono compatibili solo con punzoni piatti in quanto con quelli concavi si rischierebbe la rottura della porzione laterale più sottile.
Non può essere aggiunto un altro lubrificante perché i lubrificanti migliori in ambito farmaceutico sono gli stearati (es. di magnesio) e la loro natura lipofila non si coniuga con la necessaria rapida disgregazione in acqua richiesta alle compresse effervescenti.

Per mantenere minimo il contenuto in acqua le compresse effervescenti sono prodotte in condizioni di umidità relativa del 20\%: condizioni di lavoro particolarmente severe anche per gli operatori tanto da aver spinto il Ministero a concedere ai lavoratori del settore di portare una bottiglia di acqua all'interno della zona di produzione (dove di norma è assolutamente vietato mangiare e bere)\footnote{Leader nel settore della produzione di compresse effervescenti è l'italiana \href{http://www.epharma.it/}{Epharma}}.

L'effervescenza è data dallo sviluppo di \ce{CO2} in seguito alla reazione tra bicarbonato ed acidi (es. acido citrico), resa possibile dal passaggio in soluzione degli acidi.

Inoltre il blister per le compresse effervescenti è particolare in quanto il confezionamento primario classico con film d'alluminio e PVC è troppo permeabile all'umidità.

\subsection{Comprimitrici}
Le compresse sono prodotte per compressione di una formulazione contenente uno o più principi attivi ed eccipienti con macchine dette comprimitrici.

Caratteristiche comuni ai diversi tipi di comprimitrici sono:
\begin{itemize}
 \item tramoggia di carico per contenere la polvere e alimentare la macchina;
 \item matrici che definiscono la forma e le dimensioni della compressa;
 \item punzoni per comprimere la polvere all'interno della matrice;
 \item camme per guidare il movimento dei punzoni;
 \item un meccanismo di alimentazione per muovere la polvere dalla tramoggia alla matrice.
\end{itemize}

La suddivisione più semplice è tra comprimitrici a punzone singolo e multi-stazione.
La produttività delle comprimitrici da 300 mila può arrivare a 1 milione di compresse ore.
\begin{figure}[!htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/comprimitrice-moderna.png}
 % comprimitrice-moderna.png: 930x648 pixel, 72dpi, 32.81x22.86 cm, bb=0 0 930 648
 \caption{Schema di una moderna comprimitrice rotativa.}
 \label{fig:comprimitrice-schema-completa}
\end{figure}

\subsubsection{Comprimitrici rotative}
Lo schema di una moderna comprimitrice rotativa è mostrato in figura \ref{fig:comprimitrice-schema-completa}.
Si notino la rampa di aggiustamento del peso e i rulli di precompressione.

\section{Rivestimento}
\subsection{Introduzione}
Le prime descrizioni di forme farmaceutiche rivestite sono da attribuirsi allo scienziato persiano \href{http://it.wikipedia.org/wiki/Rhazes}{Rhazes} (850 -- 923), successivamente, nel Seicento, alcune pubblicazioni francesi suggeriscono il rivestimento con funzione di mascheramento per farmaci dal sapore sgradevole.

Le prime applicazioni industriali del rivestimento sono della metà dell'Ottocento, quando ancora in Francia viene introdotta e brevettata la confettatura.
La confettatura si diffonderà quindi in tutto il mondo rimanendo sostanzialmente invariata (fatta salva la sostituzione delle pillole con le compresse) fino alla metà degli anni Cinquanta del Novecento.

Nel 1953 la Abbott introduce le prime compresse rivestite con film e circa un decennio dopo il professor Wurster introduce l'omonimo apparato per il rivestimento in letti fluidi.

Il rivestimento costituisce uno step ulteriore (con relativi costi) alla produzione delle forme di dosaggio.
Se viene adottato è in relazione a precisi razionali tecnologici e/o biofarmaceutici.

Tra i motivi che possono rendere necessario il rivestimento si ricordano:
\begin{itemize}
 \item miglioramenti di stabilità (protezione da ossigeno ed umidità ambientali)\footnote{La riduzione di titolo di una forma farmaceutica non è grave solo in quanto tale ma anche per la formazione di impurezze potenzialmente tossiche.};
 \item mascheramento odore/sapore \en{taste masking};
 \item miglioramenti estetici;
 \item migliorare palatabilità (deglutizione, a causa dei disgreganti delle compresse a rilascio convenzionale, specie per gli anziani) e quindi compliance;
 \item miglioramento della resistenza meccanica (utile per l'handling e, in particolare per confezionamento ad alta velocità e per ridurre il rischio di contaminazione crociata);
 \item sicurezza (con rivestimenti di colori diversi);
 \item forme a rilascio modificato (gastroresistenza, rilascio prolungato\dots).
\end{itemize}

Si possono suddividere questi motivi in coating ``funzionale'' o ``non funzionale'' (o, meglio, ``convenzionale'').

Le modifiche verificatesi nel campo del coating sono state storicamente indirizzate a:
\begin{itemize}
 \item ottenere prodotti finiti di elevata e riproducibile qualità;
 \item massimizzare l'economia di produzione (minor tempo e quantità di rivestimento).
\end{itemize}

\subsubsection{Tipi di rivestimento}
Il rivestimento \en{coating} può essere distinto in:
\begin{itemize}
 \item confettatura \en{sugar coating};
 \item filmatura \en{film coating};
 \item microincapsulazione \en{microencapsulation};
 \item doppia compressione \en{compression coating};
 \item rivestimento a secco \en{dry coating};
 \item rivestimento di fusione \en{melting coating}.
\end{itemize}
E, ancora prevalentemente in fase di sviluppo:
\begin{itemize}
 \item rivestimento per immersione \en{dip coating};
 \item rotary die coating;
 \item rivestimento elettrostatico \en{electrostatic coating}.
\end{itemize}

\subsection{Apparecchiature}
Le apparecchiature più diffuse per il rivestimento in generale e per la filmatura in particolare sono le bassine (classiche e perforate) ed i letti fluidi.

\subsubsection{Bassine}
\paragraph{Bassina classica}
La bassina classica è formata da un cesto metallico circolare montato inclinato rispetto alla superficie di appoggio.
Il diametro può variare dai $20\cm$ ai $2\m$ ed il cesto è messo in rotazione sul proprio asse orizzontale da un motore.
L'aria calda o un altro gas essiccante è introdotta nella bassina e diretta verso il letto di substrati in rotazione ed espulsa mediante un apposito condotto nella parte frontale.

Il rivestimento può essere ottenuto sia nebulizzando la so\-lu\-zio\-ne/sos\-pen\-sio\-ne di rivestimento, sia immergendo il materiale da rivestire nel liquido rivestente.
La nebulizzazione mediante ugelli consente tuttavia un risultato più uniforme, rapido e riproducibile.

Innovazioni sono state introdotte dalla bassina Pellegrini\footnote{Inventata dall'italiano Pietro Pellegrini, fondatore dell'\href{http://pietropellegrini.it}{omonima} azienda.}, dall'impiego di vomeri forati immersi nel materiale da cui far fuoriuscire il gas essiccante e dal sistema con tubo immerso.
Anche l'aggiunta di deflettori sulle pareti interne per movimentare ulteriormente il materiale può comportare vantaggi.

\paragraph{Bassina perforata}
Le bassine con tamburo perforato o parzialmente perforato consentono un essicamento più efficiente del materiale.
Ogni produttore ha sviluppato uno schema lievemente diverso, ma il principio base è quello del tamburo forato attraverso il quale passa il gas essiccante.
Questo layout consente un essiccamento più efficiente e tempi di lavorazione minori.

\subsubsection{Letti fluidi}
Per l'impiego dei letti fluidi nel rivestimento vedi la sezione sul coating nella pellettizzazione a pagina \pageref{Wurster}.

\subsection{Film coating}
Il film coating è un processo complesso che porta all'applicazione di uno strato polimerico sottile (generalmente 20--100\micm) su un substrato idoneo (compresse, pellets, capsule, polveri e cristalli).

Parametri cruciali sono:
\begin{itemize}
 \item il bilanciamento tra l'aggiunta di liquido e la capacità essiccante del sistema;
 \item la distribuzione uniforme del liquido di rivestimento sulla superficie del prodotto da rivestire;
 \item l'ottimizzazione della qualità sia visiva (per conformità alle specifiche), sia funzionale del film.
\end{itemize}

Quasi sempre la filmatura prevede un ugello nebulizzante (impropriamente detto atomizzatore).

\subsubsection{Vantaggi e svantaggi}
Il film coating ha soppiantato la confettatura, che ad oggi rimane confinata a particolari prodotti, per una presunta miglior accettabilità da parte di anziani e bambini, e per motivi di marketing.
Tale tecnica è, infatti, più complessa, multifasica, richiede più materiale senza offrire significativi vantaggi rispetto alla filmatura.

\paragraph{Vantaggi}
Tra i vantaggi della filmatura rispetto alla confettatura si segnalano:
\begin{itemize}
 \item riduzione della quantità di materiale necessario per il rivestimento (per le compresse 2--4\% rispetto al 50--100\% della confettatura)\footnote{Il valore indicativo del 2--41\% si riferisce alle compresse in quanto tale percentuale è funzione dell'area specifica della forma da rivestire. Ad es. per pellets sarà sicuramente maggiore.};
 \item durata di processo inferiore;
 \item aumento in efficienza e produttività;
 \item grande flessibilità nell'ottimizzazione della formulazione, in funzione dei diversi polimeri di rivestimento;
 \item processo semplificato, idoneo per l'automazione;
 \item possibilità di ricoprire molte forme farmaceutiche (da cristalli a compresse).
\end{itemize}

\subsubsection{Fasi del processo}
Il rivestimento per filmatura prevede diverse fasi teoriche (che in pratica possono essere contemporanee):
\begin{itemize}
 \item neulizzazione/formazione di gocce di soluzione/dispersione polimerica;
 \item adesione delle gocce al substrato;
 \item coalescenza gocce;
 \item coesione di gocce successive/formazione rivestimento;
 \item evaporazione solvente.
\end{itemize}

\subsubsection{Bilanciamento nebulizzazione/essiccamento}
Le goccioline \en{droplets} nebulizzate devono incontrare la superficie del core mantenendo una fluidità sufficiente per diffondersi sulla superficie e coalescere per formare il film.
Per far sì che ciò avvenga è necessario che le goccioline non essicchino prima di raggiungere il substrato, ma l'essiccamento in seguito alla distribuzione sul core deve essere rapida per evitare fenomeni adesivi tra nuclei in fase di rivestimenti.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/film-coating-schema.png}
 % film-coating-schema.png: 1667x1245 pixel, 72dpi, 58.81x43.92 cm, bb=0 0 1667 1245
 \caption{Schema di un processo di filmatura.}
 \label{fig:film coating schema}
\end{figure}

In figura \ref{fig:film coating schema} è mostrato lo schema del processo di filmatura.
Si noti la riduzione dimensionale iniziale delle goccioline a causa dell'ambiente essiccante.

\subsubsection{Uniformità del film}
Parametri importanti per l'ottenimento di film uniformi sono:
\begin{itemize}
 \item l'uniformità di nebulizzazion, funzione del numero e tipo degli ugelli di nebulizzazione \en{spray guns}, in particolare in relazione alle dimensioni delle particelle\footnote{Le dimensioni delle droplets sono dati dalla tensione superficiale, dalla viscosità e dalla densità del liquido di rivestimento.};
 \item l'uniformità del mescolamento, dipendente dai parametri dell'apparato e dalle caratteristiche (dimensionali e morfologiche) dei substrati.
\end{itemize}
\`{E} inoltre cruciale la compatibilità tra goccioline e substrato per avere una buona adesività e la formazione di film uniformi.

\subsubsection{Struttura del film}
Nonostante il processo sia continuo (dal punto di vista dell'applicazione del film di rivestimento) il rivestimento non è continuo (come evidente in figura \ref{fig:film-coating-struttura-film}).
Ciò dipende dall'agitazione del materiale (per rotolamento nelle bassine, per fluidizzazione nei letti fluidi) e dal fatto che la nebulizzazione per unità di substrato è, di fatto, discontinua.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/film-coating-struttura-film.png}
 % film-coating-struttura-film.png: 796x1106 pixel, 72dpi, 28.08x39.02 cm, bb=0 0 796 1106
 \caption{Struttura (al SEM) del film di rivestimento: superficie (a) e sezione (b).}
 \label{fig:film-coating-struttura-film}
\end{figure}

La porosità del film è anche funzione dei parametri di processo.

\subsubsection{Solventi}
Inizialmente venivano impiegati solventi organici (essendo i polimeri insolubili in acqua, e le capacità di essiccamento limitate).
Successivamente i solventi organici (a partire dagli anni Settanta) sono stati via via accantonati (per prolbemi di tossicità, costi di acquisto e recupero, pericoli di esplosioni etc.).

Oggi si impiegano esclusivamente soluzioni o sospensioni polimeriche.
L'uso di soluzioni o dispersioni acquose è funzione della solubilità in acqua del polimero impiegato, ovvero del tipo di rivestimento che si sta effettuando.
Ad esempio una filmatura che deve conferire doti di rilascio prolungato alla forma farmaceutica dovrà necessariamente ricorrere a polimeri insolubili in acqua.

\subsubsection{Atomizzatori}
Esistono diversi tipi di atomizzatori per la nebulizzazione del liquido di rivestimento, i principali tipi, mostrati in figura \ref{fig:ugelli-coating}, sono quelli ad alta pressione senza aria e quelli a bassa pressione con aria.
I primi sono più idonei alla nebulizzazione di solventi non acquosi, i secondi sono adatti a soluzioni o dispersioni acquose.
Questo perché l'aria potrebbe essiccare già a livello dell'ugello liquidi con bassi calori latenti di evaporazione.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-coating-ugelli.png}
 % film-coating-ugelli.png: 911x822 pixel, 72dpi, 32.14x29.00 cm, bb=0 0 911 822
 \caption{Ugelli per film-coating in bassina: ugello ad alta pressione senza aria (A) e ugello a bassa pressione con aria (B).}
 \label{fig:ugelli-coating}
\end{figure}

Un parametro importante per la filmatura è anche la distanza tra l'ugello ed il materiale da rivestire, in quanto l'uniformità del nebulizzato varia come mostrato in figura \ref{fig:film coating distanza}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-coating-distanza-ugelli.png}
 % film-coating-distanza-ugelli.png: 885x763 pixel, 72dpi, 31.22x26.92 cm, bb=0 0 885 763
 \caption{Deterioramento delle caratteristiche del nebulizzato in funzione della distanza dall'ugello.}
 \label{fig:film coating distanza}
\end{figure}

\subsubsection{Rivestimenti non funzionali}
Appartengono alla classe dei rivestimenti convenzionali, ovvero non funzionali, le filmatura applicate per:
\begin{itemize}
 \item migliorare l'aspetto del prodotto (finalità estetica);
 \item favorire la deglutizione della forma farmaceutica;
 \item migliorare la stabilità del prodotto;
 \item incrementare la resistenza meccanica;
 \item mascherare sapori/odori sgradevoli.
\end{itemize}

\subsubsection{Rivestimenti funzionali}
Si hanno diversi tipi di rivestimenti funzionali per rilascio modificato:
\begin{itemize}
 \item gastroresistenza (API acido-sensibili, riduzione gastrolesività, API con azione locale o optimum di assorbimento intestinale etc.);
 \item rilascio prolungato;
 \item rilascio sito-specifico (es. colon).
\end{itemize}

\subsubsection{Qualità del film}
Diversi fattori possono interferire con la qualità del film:
\begin{itemize}
 \item interazioni tra substrato e rivestimento;
 \item condizioni del processo essiccante\footnote{Principalmente umidità, temperatura e flusso d'aria.};
 \item l'uniformità di distribuzione del rivestimento.
\end{itemize}

\paragraph{Interazione substrato-rivestimento}
Tra i parametri che determinano la bontà dell'interazione tra substrato e rivestimento ve ne sono di riferibili a substrato (la compressa/il pellet etc), liquido di rivestimento e processo di essiccamento.
\subparagraph{Substrato} I fattori relativi al substrato sono la formulazione (gli eccipienti influenzano la bagnabilità della superficie e l'adesione del film essiccato), la porosità (che influenza l'adesione del film) e la ruvidezza della superficie (che influenza la bagnabilità, la diffusione del liquido sulla superficie e la struttura del film di rivestimento).
\subparagraph{Liquido di rivestimento} Tra i fattori relativi al liquido di rivestimento vi sono, in particolare per le dispersioni, il contenuto di solidi (che determina la viscosità del liquido e la ruvidezza della superficie).
La viscosità, a sua volta, influenza la capacità del liquido di diffondersi sulla superficie del substrato e la coalescenza in un film solido.
Infine la tensione superficiale ha un ruolo nel determinare la bagnabilità del liquido, la diffusione del film sulla superficie del substrato.
\subparagraph{Essiccamento} La velocità di essiccamento influenza la viscosità del liquido di rivestimento e la struttura del film solido. Il calore determina le proprietà meccaniche del rivestimento e lo sviluppo di stress interni al film.

Va inoltre segnalato che un rivestimento con una soluzione acquosa si diffonderà difficilmente sulle superfici di un substrato idrofobo: in questo caso sarà opportuno aggiungere un tensioattivo o valutare un veicolo di filmatura alternativo.

\paragraph{Qualità del film}
La qualità del film di rivestimento dipende dagli apparati di nebulizzazione, dalle condizioni di essiccamento, dalla quantità di liquido nebulizzato e dal contenuto di solidi del liquido di rivestimento.

\subsubsection{Film secco}
Un film è definito come secco quando resiste tra due superfici di substrato per due secondi applicando una pressione di 14kPa.
In termini di viscosità ciò significa più di $10^7 \si{\pascal \s}$, ovvero generalmente per materiali amorfi (quali i polimeri del rivestimento) $20\celsius$ oltre la temperatura di transizione vetrosa ($T_g$).

\subsubsection{Formazione del film da soluzioni}
La velocità di formazione del film e la sua struttura dipendono dalla velocità di evaporazione del solvente.
Tale velocità di evaporazione dipende a sua volta dal calore latente di evaporazione del solvente e dalle condizioni di essiccamento.

La formazione del film si articola in:
\begin{itemize}
 \item rapida evaporazione iniziale con aumento della concentrazione del polimero e della viscosità con contrazione del volume delle goccioline;
 \item ulteriore perdita di solvente dal film, più lenta e dipendente dalla diffusività del solvente attraverso la matrice polimerica;
 \item immobilizzazione delle molecole del polimero al punto di solidificazione;
 \item ulteriore lenta perdita di solvente a velocità molto lenta.
\end{itemize}

Con la successiva perdita di solvente la temperatura di transizione vetrosa aumenta e il volume libero diminuisce.
Temperature troppo elevate possono portare alla rottura  \en{cracking} del film.

\subsubsection{Formazione del film da dispersioni}
La formazione del film a partire da dispersioni acquose richiede la coalescenza tra le diverse particelle polimeriche disperse nel veicolo.

Un grande vantaggio delle dispersioni rispetto alle soluzioni è che mantengono bassa viscosità anche quando relativamente concentrate per effetto dell'essiccamento.

L'essiccamento di queste sospensioni (dette generalmente lattici) è generalmente rapido
I lattici possono essere ottenuti, ad esempio, per polimerizzazione da emulsione (lattice sintetico) o per dispersione di polimeri preformati (lattice artificiale).

Si definiscono pseudolattici le dispersioni preparate per dispersione di soluzioni di polimeri organici in acqua, seguite dall'eliminazione mediante spray drying dei solventi organici.

La caratteristica più importante dei lattici è il loro particle size: $10--1000\si{\nm}$.
Il limite superiore di 1\micm è dato dal fatto che solo particelle di dimensioni inferiori sono mantenute sospese da moti Browninani e convezione termica.
Il limite inferiore è dato dal desiderio di avere una sospensione colloidale di aspetto lattiginoso (con dimensioni inferiori si ottiene una microemulsione di aspetto trasparente).

Indicativamente la velocità di sedimentazione dei lattici dovrebbe essere inferiore a $1\mm / 24h$, come calcolabile con la legge di Stokes.
\begin{align}
 d &= \sqrt{18} \frac{\epsilon h}{\rho - \rho_0} g t \label{Stokes}
\end{align}

Se si hanno lattici con particelle sospese di dimensioni superiori al micron si può ricorrere all'agitazione della dispersione ed ottenere comunque film con buone caratteristiche.

\subsection{Difetti di rivestimento}
\subsubsection{Sticking and picking}
Sticking (figura \ref{fig:film-problem-sticking}) e picking (figura \ref{fig:film-problem-picking}) sono fenomeni che si possono verificare per eccessiva adesività del film o per una nebulizzazione eccessiva in rapporto alla capacità essiccante del sistema.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-picking.png}
 % film-picking.png: 454x352 pixel, 72dpi, 16.02x12.42 cm, bb=0 0 454 352
 \caption{Rivestimento con tracce di picking (es. in basso a sinistra).}
 \label{fig:film-problem-picking}
\end{figure}

Lo sticking è definito come l'adesione di substrati tra loro, tanto più frequente quanto più la forma del materiale da rivestire si allontana dalla sfera e presenta facce piatte.

Il picking deriva, invece, dall'adesione del materiale alle pareti della bassina (o del letto fluido), da cui successivamente si stacca con rimozione di parte del film che lascia esposta una piccola parte del materiale.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-sticking.png}
 % film-sticking.png: 443x363 pixel, 72dpi, 15.63x12.81 cm, bb=0 0 443 363
 \caption{Compresse adese durante il rivestimento per sticking.}
 \label{fig:film-problem-sticking}
\end{figure}

Questi fenomeni possono anche essere provocati dall'ostruzione di un ugello, che quindi non nebulizza più uniformemente il materiale ma lo bagna eccessivamente in alcuni punti.

\subsubsection{Roughness}
La ruvidezza superficiale è caratteristica del rivestimento mediante spray quando le goccioline sono troppo essiccate quando entrano in contatto col materiale da rivestire e, a causa della viscosità elevata, non riescono a diffondere efficacemente sulla superficie del materiale.

Altre cause possono essere formulative, come un'eccessiva quantità di film former o pigmenti.

\subsubsection{Orange-peel effects}
L'effetto a buccia di arancia (figura \ref{fig:film-problemi-buccia-arancia}) è molto simile al difetto precedente, e generalmente è dovuto ad un tasso di nebulizzazione inadeguato. 
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-buccia-arancia.png}
 % film-buccia-arancia.png: 423x373 pixel, 72dpi, 14.92x13.16 cm, bb=0 0 423 373
 \caption{Effetto buccia di arancia per rivestimento imperfetto.}
 \label{fig:film-problemi-buccia-arancia}
\end{figure}

\subsubsection{Bridging and filling}
Il bridging (fig. \ref{fig:film-problemi-bridging}) è il deterioramento degli angoli netti (es. nel caso di iscrizioni su compresse) in seguito all'essiccamento a causa della tensione del film.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-bridging.png}
 % film-bridging.png: 418x378 pixel, 72dpi, 14.75x13.34 cm, bb=0 0 418 378
 \caption{Bridging nel logo di una compressa rivestita.}
 \label{fig:film-problemi-bridging}
\end{figure}
Questo effetto è frutto di una formulazione con un contenuto inadeguato in plasticizzanti.

Il filling è la scomparsa delle incisioni ed è causato da un'eccessiva deposizione di film o da una nebulizzazione eccessiva (con accumulo del liquido non essiccato nel monogramma/simbolo).

\subsubsection{Blistering}
La formazione di bolle è generalmente dovuta ad una fase di curing troppo rapida.

\subsubsection{Hazing/Dull film}
Un film opaco o velato può essere frutto di temperature o umidità di processo troppo elevate per solvatazione parziale del film o altri meccanismi.

\subsubsection{Color variation}
Variazioni nel colore del rivestimento possono essere frutto di una mescolazione impropria o di un rivestimento inadeguato.
Sono inoltre possibili la migrazione dei coloranti solubili (assente con le lacche) ed effetti indotti da altri eccipienti come i plasticizzanti.

\subsubsection{Cracking}
La crepatura del film (figura \ref{fig:film-problem-cracking}) è frutto delle tensioni interne che superano la resistenza meccanica del rivestimento.
Tale effetto può essere ridotto con l'impiego di polimeri a più elevato peso molecolare o di plasticizzanti
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-cracking.png}
 % film-cracking.png: 423x297 pixel, 72dpi, 14.92x10.48 cm, bb=0 0 423 297
 \caption{Crepatura di un film.}
 \label{fig:film-problem-cracking}
\end{figure}

\subsubsection{Film peeling}
Il peeling (fig. \ref{fig:film-problem-peeling}) si verifica quando il rivestimento si rimuove dal substrato a causa del prevalere delle forze adesive su quelle coesive, ovvero per un'inadeguata interazione tra film e substrato.
Dei tensioattivi potrebbero aiutare, ma il problema formulativo è legato alla scelta di un film former incompatibile con la superficie del materiale da rivestire.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-peeling.png}
 % film-peeling.png: 551x315 pixel, 72dpi, 19.44x11.11 cm, bb=0 0 551 315
 \caption{Peeling di un film di rivestimento.}
 \label{fig:film-problem-peeling}
\end{figure}

\paragraph{Meccanismo formazione film}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-coating-dispersione.png}
 % film-coating-dispersione.png: 449x367 pixel, 72dpi, 15.84x12.95 cm, bb=0 0 449 367
 \caption{Formazione di un film a partire da una dispersione.}
 \label{fig:meccanismo-filmatura-dispersione}
\end{figure}
Con il progressivo aumento di concentrazione delle particelle disperse nella sospensione acquosa si giunge ad una situazione in cui è necessaria una driving force significativa per vincere  competizione tra le forze repulsive tra le particelle sospese.
Tale forza è data dalla capillarità, come mostrato in figura \ref{fig:film-coating-dispersione-capillarita}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/film-coating-dispersione2.png}
 % film-coating-dispersione2.png: 455x455 pixel, 72dpi, 16.05x16.05 cm, bb=0 0 455 455
 \caption{Ruolo delle forze capillari nella formazione del film coating da sospensioni.}
 \label{fig:film-coating-dispersione-capillarita}
\end{figure}

Schematicamente:
\begin{enumerate}
 \item rapida evaporazione dell'acqua;
 \item sviluppo di pressioni associate a forze capillari che superino le forze repulsive interparticellari e causino la deformazione delle particelle di polimero;
 \item graduale coalescenza come prodotto di flusso viscoso e movimento molecolare attraverso le interfacce (inter-particella).
\end{enumerate}

\subsubsection{Transizione vetrosa lattici}
La temperatura è probabilmente il parametro più importante.
\paragraph{Temperatura minima di formazione del film} La temperatura minima di formazione del film (MFT) è la temperatura al di sopra della quale si può ottenere un film trasparente (a meno di opacizzanti o altro).
\`{E} necessario operare almeno a 10\celsius~sopra la MFT per avere la certezza di formazione del film.

Si tratta di un processo lungo che richiede una stabilizzazione, detta \textit{curing} (ad es. nelle bassine si termina il processo verso sera e si lascia a 45\celsius~per tutta la notte, più rapido il curing nei letti fluidi in quanto il processo è più energetico, es. 70\celsius~per un'ora).

\paragraph{Punto bianco}
Il punto bianco rappresenta la temperatura al di sotto della quale il film non si forma, e pertanto si ottiene una massa polverosa bianca.

Ne segue che la formazione di un film dipende dalla temperatura di transizione vetrosa del film.
le temperature di transizione vetrosa dei polimeri impiegati sono però piuttosto alte (superiori a $100\celsius$), si rende pertanto necessario abbassarle mediante l'impiego di \emph{plastificanti} che migliorano la mobilità delle catene polimeriche.

La determinazione della temperatura di transizione vetrosa può essere misurata mediante analisi termica con DSC\footnote{Confronta a tal proposito la sezione dedicata all'analisi termica negli appunti di \href{http://www.academia.edu/1615125}{Analisi dei Farmaci II}.}.

\subsubsection{Formulazione}
Diversi eccipienti possono essere utilizzati oltre al solvente e ai polimeri film former, tra cui:
\begin{itemize}
 \item plasticizzanti;
 \item coloranti;
 \item tensioattivi (per migliorare bagnabilità substrato);
 \item aromi;
 \item agenti lucidanti.
\end{itemize}

\paragraph{Polimeri filmogeni (film former)}
Vi sono diversi tipi di polimeri a diversi pesi molecolari che possono essere impiegati per il coating.
I più utilizzati sono i derivati cellulosici (HPMC, HPC, HEC, MC, EC, CMC) e acrilici.
L'etil cellulosa è insolubile in acqua\footnote{Nonostante sia insolubile in acqua è solubile in alcool, quindi si usavano soluzioni di etil celulosa in alcool. Ora meno per i problemi coi solventi (smaltimento, esplosioni, etc).} (quindi idonea a rilasci modificati) mentre l'HPMC è solubile (e quindi compatibile con filmatura convenzionale).
%Il glicole polietilenico più che come film former è usato come plasticizzante.%FA RIFERIMENTO A PEG, confusione monomero-polimeri.riscrivere

I metacrilati trovano ampia applicazione nei rivestimenti gastroresistenti per lacapacità di alcuni appartenenti della classe di essere insolubili in acidi ma solubili in basi.

Per avere una solubilità idonea al coating enterico si possono funzionalizzare i polimeri con gruppi acidi (es CAP -- cellulosa aceto ftalato).

Per il rilascio ritardato si usano polimeri insolubili che fungono da barriera per il rilascio come l'etilcellulosa e alcuni metacrilati.

Le dimensioni delle particelle della polvere di polimero film former (10--1000\nm) sono cruciali quando essi sono in sospensione (lattici) per prevenirne la sedimentazione.

La concentrazione tipica del polimero filmogeno nella soluzione/dispersione di rivestimento dipende dal tipo di polimero, ed è generalmente compresa tra il 5 ed il 30\%.

\paragraph{Plasticizzanti}
I plasticizzanti sono impiegati per ridurre la $T_g$, devono essere compatibili con il polimero film former ed essere permanenti (ovvero non devono migrare una volta fissati, per non alterare il film).
Il razionale nel loro impiego è costituito dal favorire la coalescenza delle gocce di liquido di rivestimento e impartire maggiore flessibilità al rivestimento, rendendolo allo stesso tempo più resistente.

Possono essere impiegati come plasticizzanti polimeri, liquidi non volatili o solventi acquosi che alterano le interazioni polimero-polimero migliorando la flessibilità del film e diminuendo la rigidità molecolare.
I plasticizzanti più diffusi sono:
\begin{itemize}
 \item glicoli (propileinico, etilenico, glicerolo) idonei per il film coating in veicolo acquoso;
 \item acetati (acetil trietil citrato, gliceril triacetato) insolubili in acqua ma solubili in solventi organici;
 \item esteri ftalici (non più usati per tossicità).
\end{itemize}
Molto usato recentemente il trietil citrato, ma l'introduzione dell'acetile rende il sistema più lipofilo e può rendere necessario un tensioattivo.

Per ottimizzare la quantità di plasticizzante da aggiungere può essere opportuno ricorrere al test di resistenza alla trazione del film.

I plasticizzanti sono generalmente aggiunti in proporzione variabile,z rispetto al polimero, dall'1 al 50\%.

\paragraph{Coloranti e opacizzanti}
Migliorano l'aspetto e consentono l'identificazione visiva dei prodotti rivestiti.

Si distinguono:
\begin{itemize}
 \item solubili in acqua, idrati di allumina (lacche);
 \item pigmenti (\ce{TiO2}, ossidi di ferro, talco)
\end{itemize}
I più usati recentemente sono gli ossidi di ferro.

\paragraph{Solventi}
La funzione dei solventi è di sciogliere o disperdere (lattici) il polimero filmogeno e gli altri componenti nella soluzione/sospensione di rivestimento.
Si possono usare acqua, alcool, esteri e chetoni da soli o in miscela tra loro.
Parametri importanti per la scelta del solvente la solubilità del polimero, il tempo necessario per solubilizzare del film former, ma anche la volatilità (es. acetone..).
L'obiettivo è la formazione di un film adesivo coerente/continuo.

Valgono sempre i criteri generali di scelta del solventi, che hanno fatto sì che nel tempo venissero abbandonati i solventi organici.
Tali parametri contemplano:
\begin{itemize}
 \item sicurezza (tossicità/infiammabilità);
 \item costo;
 \item impatto ambientale;
 \item capacità solvente nei confronti dei componenti della formulazione;
 \item viscosità soluzione prodotta;
 \item rapidità essiccamento.
\end{itemize}

\paragraph{Antiaderenti}
Nel rivestimento in bassina possono trovare utilmente impiego anche degli antiaderenti (es. talco) er evitare l'adesione delle superfici durante il rivestimento (sticking).

\subsubsection{Formulazioni per rivestimento convenzionale}
Per quanto riguarda il rivestimento convenzionale si ricorre a polimeri solubili in acqua, pertanto l'acqua è il veicolo d'elezione per questi film former.

Una formulazione tipo è formata da:
\begin{itemize}
 \item polimero filmogeno: HPMC (es. 7,5\%);
 \item plasticizzante: trietil citrato (es. 1\%);
 \item colorante: ossidi di ferro (es. 0,5\%);
 \item opacizzante: \ce{TiO2} (es. 2\%)
 \item solvente: acqua (q.b. a 100\%).
\end{itemize}

\subsubsection{Formulazioni per rivestimento funzionale}
Nel caso del rivestimento funzionale la formulazione del film dipende dalla funzione.

\paragraph{Gastroresistenza}
Nel caso della gastroresistenza si desidera un rivestimento stabile agli acidi e solubile in basi.
Polimeri filmogeni idonei sono:
\begin{itemize}
 \item cellulosa aceto ftalato;
 \item polivinil acetato ftalato;
 \item HPMC ftalato;
 \item metacrilato-acrilato copolimeri.
\end{itemize}

\paragraph{Rilascio prolungato}
Per il rilascio prolungato il film deve fungere da membrana limitante il rilascio dell'API.
Utili a questo scopo sono polimeri insolubili come:
\begin{itemize}
 \item etilcellulosa;
 \item cellulosa acetato;
 \item esteri acrilici;
 \item grassi e cere.
\end{itemize}

\paragraph{Sviluppo formulativo}
Una volta individuata una formulazione preliminare la si testa su un lotto di compresse placebo, simili al materiale da rivestire, con l'aggiunta di alcune compresse (o altre forma farmaceutica) ``vere''.
Queste devono possedere una caratteristica tale da permettere di essere distinte in seguito al coating.

Si valuta quindi la qualità del rivestimento, inteso non solo come film in senso stretto ma anche come interazione tra film e substrato.

Il materiale rivestito può quindi essere sottoposto a numerosi test (es. crush test, da confrontarsi col prodotto non rivestito, test di adesione, disgregazione/dissoluzione, stabilità etc)

\subsection{Sugar Coating}
La confettatura \en{sugar coating} è un'operazione di rivestimento che si articola in diverse fasi di durata variabile da poche ore a diversi giorni.
Inoltre la qualità del prodotto sarà condizionata dall'abilità dell'operatore addetto al rivestimento.
Una confettatura ben eseguita può dare compresse eleganti e molto lucide.

\subsubsection{Vantaggi/svantaggi}
I vantaggi della confettatura rispetto alla filmatura comprendono:
\begin{itemize}
 \item materie prime facilmente disponibili e poco costose;
 \item materie prime ampiamente accettate e con pochi limiti regolatori;
 \item non sono necessari apparecchi dedicati;
 \item buone caratteristiche di accettabilità del prodotto rivestito;
 \item processo non così critico come la filmatura.
\end{itemize}

D'altra parte, però, la confettatura presenta i seguenti limiti:
\begin{itemize}
 \item aumento di dimensioni e peso dei prodotti finiti (con aumento di costi per packaging e trasporto);
 \item possibili danni nell'handling a causa della fragilità dovuta alla rigidezza del rivestimento;
 \item necessari operatori adeguatamente preparati;
 \item difficoltà nello stampaggio/riconoscimento dei prodotti rivestiti;
 \item difficoltà di automazione del processo.
\end{itemize}

\subsubsection{Procedura}
La confettatura viene eseguita su substrati (compresse o altri nuclei) che siano dotati di adeguata resistenza meccanica, durezza, bassa friabilità e forma idonea (bordi arrotondati e superficie convessa).
In particolare lo sugar cating si compone di:
\begin{itemize}
 \item sigillatura \en{sealing} per proteggere il core dall'acqua del rivestimento;
 \item sottorivestimento \en{subcoating} è la fase di maggior accrescimento dimensionale;
 \item lisciatura \en{grossing or syruping--smoothing} per levigare la suerficie e riempirne le irregolarità;
 \item finitura \en{finishing}/colorazione \en{color coating} per colorare/opacizzare la superficie;
 \item lucidatura \en{polishing} con cere.
\end{itemize}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/sugar-coating.png}
 % sugar-coating.png: 476x479 pixel, 72dpi, 16.79x16.90 cm, bb=0 0 476 479
 \caption{Schema della confettatura.}
 \label{fig:sugar-coating-schema}
\end{figure}

\subsubsection{Sealing}
Lo scopo del sealing è offrire protezione iniziale ai nuclei e prevenire la migrazione di API ed eccipienti dal core al rivestimento, oltre che prevenire l'ingresso dell'umidità nel core durante le successive fasi di lavorazione.
La sigillatura è normalmente effettuata con polimeri quali HPMC, CAP etc.

\subsubsection{Subcoating}
Per arrotondare gli spigoli si ricorre al sottorivestimento con un elevato grado di riempitivi \en{fillers} quali gommalacca, zeina, talco, carbonato di calcio, solfato di calcio, caolino e diossido di titanio, oltre ad un idoneo film former per assicurare l'integrità del subcoating.

Vi sono due possibili approcci al subcoating:
\begin{itemize}
 \item[laminazione] che consiste nell'applicazione alternata di legante e polvere;
 \item[sospensione] applicando contemporaneamente legante e polvere (processo più semplice).
\end{itemize}

La soluzione di subcoating presenta una concentrazione di saccarosio compresa tra il 40 ed il 60\%.

\subsubsection{Grossing}
La lisciatura è eseguita per nascondere eventuali irregolarità superficiali prima dell'applicazione del colorante ed è eseguita con uno sciroppo di saccarosio al 70\% spesso con l'aggiunta di biossido di titanio come opacizzante.

\subsubsection{Color coating}
Il color coating o semplice smoothing è effettuato per colorare la compressa ed è lo step più delicato dell'intera confettatura.
Si ottiene per rivestimento con sciroppo di saccarosio in cui sono aggiunti coloranti o pigmenti.

\subsubsection{Polishing}
La lucidatura si impone per evitare l'opacità del prodotto.
Può essere ottenuta per aggiunta di cere.

\subsection{Microincapsulazione}
La microincapsulazione consiste nel rivestimento di piccole particelle di solidi, droplets di liquidi o dispersioni.

La microincapsulazione può essere ottenuta con metodiche fisico-chimiche, chimiche o chimico-meccaniche.

Il rivestimento per microincapsulazione può essere ottenuto in diversi modi:
\begin{itemize}
 \item[fisico-chimici] coacervazione o separazione di macromolecole attorno ad un nucleo (core) mediante cambi di temperatura/solvente o per aggiunta di un secondo liquido/macromolecola;
 \item[chimici] polimerizzazione interfacciale a partire da monomeri che polimerizzano e nella fase interispersa della dispersione liquida;
 \item[fisico-meccanici] tra cui il letto fluido, in particolare ``bottom spray'' (Wurster, vedi pellettizzazione a pag. \ref{Wurster}), lo spray drying/spary congealing.
\end{itemize}

\subsubsection{Coacervazione}
La coacervazione è definita come la separazione di sistemi colloidali in due fasi liquide, una ricca in colloide (coacervato) e l'altra più povera.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/coacervazione.png}
 % coacervazione.png: 596x494 pixel, 72dpi, 21.03x17.43 cm, bb=0 0 596 494
 \caption{Schema di coacervazione.}
 \label{fig:coacervazione}
\end{figure}
Ad esempio dato un sistema colloidale di particelle fini da rivestire viene aggiunto il polimero rivestente nella fase continua.
Successivamente, per aggiunta di un non-solvente miscibile con la fase continua, si ottiene il \textit{salting-out} del polimero, che si concentrerà quindi alle interfacce con la fase dispersa da ricoprire.
Tale rivestimento può successivamente essere stabilizzato per trattamenti chimico-fisici.

Le tecniche per ottenere il salting-out possono essere diverse.

\subsubsection{Polimerizzazione interfacciale}
La polimerizzazione interfacciale prevedere la reazione chimica dei monomeri all'interfaccia tra due liquidi immiscibili per formare un polimero di rivestimento della fase dispersa.

Per ottenere questo risultato si possono porre due reattivi necessari per la sintesi l'uni disciolto nella fase dispersa e l'altro nella fase continua (es. per polimeri A/B, oppure monomero e catalizzatore).

\subsubsection{Metodi fisici}
Tra i metodi fisici di microincapsulazione vi sono il rivestimento in bassina (idoneo solo a particelle di dimensioni superiori a 3000\micm), il rivestimento mediante letti fluidi (oltre i 50\micm) e lo spray-drying coating.

\subsection{Compression coating}
Il rivestimento per compressione prevede la formazione di un core della compressa relativamente morbido contenente l'API, successivamente ricoperto mediante un'ulteriore compressione.
Richiede comprimitrici dedicate ed è raro.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/coating-compression.png}
 % coating-compression.png: 478x638 pixel, 72dpi, 16.86x22.50 cm, bb=0 0 478 638
 \caption{Rivestimento per compressione, schema della comprimitrice.}
 \label{fig:coating-compression}
\end{figure}
Può essere utile nel caso in cui il core della compressa non sopporti acqua o altri solventi, ma debba comunque essere rivestita (es per mascherare il sapore).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm]{./img/coating-compression-cpr.png}
 % coating-compression-cpr.png: 828x220 pixel, 72dpi, 29.21x7.76 cm, bb=0 0 828 220
 \caption{Compressa ottenuta per doppia compressione.}
 \label{fig:coating-compression}
\end{figure}

\subsection{Dry coating}
Il rivestimento a secco è dato dall'applicazione della polvere del polimero direttamente sul materiale da rivestire, con concomitante nebulizzazione con un plasticizzante.
\`{E} assente il solvente.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/coating-dry.png}
 % coating-dry.png: 643x676 pixel, 72dpi, 22.68x23.84 cm, bb=0 0 643 676
 \caption{Schema degli apparati per rivestimento a secco: A letto fluido, B bassina.}
 \label{fig:coating-dry}
\end{figure}

\subsection{Melting coating}
Il rivestimento per fusione può essere effettuato quando la soluzione polimerica scelta può essere fusa e applicata come tale.
Essendo privo della fase di essiccamento il processo è relativamente breve.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/coating-melt.png}
 % coating-melt.png: 600x452 pixel, 72dpi, 21.17x15.95 cm, bb=0 0 600 452
 \caption{Rivestimento per fusione, schema del letto fluido e del relativo ugello.}
 \label{fig:coating-melt}
\end{figure}

Questa operazione è eseguita in letti fluidi top spray e richiede tubazioni coibentate fino all'ugello per prevenire la solidificazione della soluzione/dispersione prima dell'applicazione.

\subsection{Dip coating}
Il rivestimento per immersione è meno veloce, versatile e riproducibile delle tecniche di spray-coating.
Si effettua immergendo i substrati nel liquido rivestente, e quindi essiccandoli in bassina.
Tale procedura può essere ripetuta più volte in funzione dello spessore del film che si vuole ottenere.

\subsection{Rotary die coating}
Il rotary die coating è sostanzialmente analogo alla produzione di capsule molli (vedi sezione \ref{Capsule-molli-produzione} a pagina \pageref{Capsule-molli-produzione}).

\subsection{Rivestimento elettrostatico}
Il rivestimento elettrostatico è un metodo efficiente per l'applicazione di film su superfici conduttive.
Una forte carica elettrostatica è applicata al substrato, quindi il materiale di rivestimento contenente ioni di carica opposta è nebulizzato sul substrato.

\subsection{Vacuum film coating}
Il rivestimento sotto vuoto richiede apposite bassine.
Dopo aver collocato il materiale da rivestire in bassina si flussa azoto per rimuovere l'aria, quindi si attiva la pompa per il vuoto.
Il liquido di rivestimento viene applicato\footnote{per mantenere il vuoto mediante ugelli idraulici airless} mentre l'essiccamento è dato dal riscaldamento della bassina e dal vuoto.

\section{Liofilizzazione}
\label{liofilizzazione}
La liofilizzazione (in ambito farmaceutico \textit{Freeze Drying}, più raramente \textit{lyophilization}) è \definizione{una forma di essiccamento sotto vuoto, condotta su materiale congelato.}

\subsection{Introduzione}
\`{E} volta alla rimozione del solvente (generalmente acqua) mediante sublimazione per ottenere prodotti conservabili a lungo.

Il freeze drying (FD) viene impiegato prevalentemente nella produzione di forme farmaceutiche iniettabili, anche se recentemente sono in crescita liofilizzati per uso diagnostico (enzimi etc) o forme farmaceutiche solide (liofili).

\subsubsection{Caratteristiche}
Le caratteristiche della liofilizzazione sono:
\begin{itemize}
 \item minima decomposizione chimica;
 \item completa e rapida ricostituzione del prodotto (grazie alla particolare porosità);
 \item compatibile con lavorazioni in asettico per produzione di forme farmaceutiche sterili (per ultrafiltrazione di liquidi);
 \item ripartizione accurata in peso;
 \item assenza di polveri.
\end{itemize}

\subsubsection{Vial}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/FD_vial.png}
 % FD_vial.png: 1093x741 pixel, 72dpi, 38.56x26.14 cm, bb=0 0 1093 741
 \caption{Schema di un vial per liofilizzazione (alto circa $5\cm$).}
 \label{fig:FD-vial}
\end{figure}

Un flaconcino per liofilizzazione \en{vial}, il cui schema è riportato in figura \ref{fig:FD-vial}, è formato da:
\begin{itemize}
 \item tappo di gomma \en{rubber stopper} con forma idonea all'uscita del vapore durante la fase di sublimazione in posizione di pre-chiusura e possibilità d essere chiuso all'interno del liofilizzatore;
 \item corpo in vetro che ospiterà la soluzione da liofilizzare;
 \item ghiera metallica, in seguito a confezionamento, e tappo plastico per la rimozione della ghiera. Il colore del tappo può essere usato per distinguere i diversi prodotti all'interno dell'officina farmaceutica.
\end{itemize}

\subsubsection{Liofilizzatore}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-macchina.png}
 % FD-macchina.png: 1803x1056 pixel, 72dpi, 63.61x37.25 cm, bb=0 0 1803 1056
 \caption{Schema di un liofilizzatore.}
 \label{fig:FD-liofilizzatore}
\end{figure}
In figura \ref{fig:FD-liofilizzatore} è riportato lo schema di un liofilizzatore.
Il lato sinistro, riservato al caricamento del materiale, è in ``classe A'', ovvero sterile, così come l'interno della camera, mentre i servizi tecnici (pompe, motori etc) occupano uno spazio estremamente ingente in un locale tecnico non sterile posto dietro la camera.
I liofilizzatori moderni sono in grado di effettuare il caricamento automatico dei vial durante la liofilizzazione, mentre un parametro importante che indica la capacità di carico di un liofilizzatore è dato dall'area totale dei suoi vassoi (ca.$5$--$20\si{ \m \squared}$).

All'interno dei vassoi circola un fluido riscaldante/raffreddante (es. olio di silicone).
La camera è dotata di sensori di temperatura per il controllo del processo, delle sonde possono essere aggiunte anche all'interno del materiale.

\subsubsection{Principio funzionamento}
Il materiale fa liofilizzare viene inizialmente congelato ad una temperatura tale da rendere completamente solido il contenuto del vial, quindi viene applicato il vuoto per ottenere una pressione inferiore alla pressione di vapor saturo del ghiaccio e permetterne l'allontanamento mediante sublimazione.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-VPS-ice.png}
 % FD-VPS-ice.png: 496x561 pixel, 72dpi, 17.50x19.79 cm, bb=0 0 496 561
 \caption{Andamento della tensione di vapor saturo di acqua e ghiaccio in funzione della temperatura. Si può notare l'acqua a meno di 0\celsius, frutto di super-raffreddamento.}
 \label{fig:FD-vps}
\end{figure}
I vassoi sono quindi scaldati per fornire il calore latente necessario per il passaggio di fase (da solido a vapore) dell'acqua.
Durante questa prima fase (essiccamento primario) si ha il progressivo allontanamento dell'acqua dal vial contenente la soluzione congelata (si ha l'abbassamento dell'interfaccia tra superficie della porzione già essiccata e quella in essiccamento).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-primary-d.png}
 % FD-primary-d.png: 1808x1009 pixel, 72dpi, 63.78x35.60 cm, bb=0 0 1808 1009
 \caption{Schema del vial durante essiccamento primario.}
 \label{fig:FD-essiccamento-primario-schema}
\end{figure}
Una volta allontanata l'acqua libera è necessario rimuovere anche l'acqua adsorbita o intrappolata nella matrice solida con un processo più energico detto di essiccamento secondario.
In questa fase i vassoi sono ulteriormente scaldati e il vuoto spinto ulteriormente.
Le temperature anche durante l'essiccamento secondario rimangono relativamente basse ($30$--$40\celsius$).
Al termine della liofilizzazione si ha l'avvicinamento reciproco dei vassoi che provoca la chiusura dei tappi dei vial.
Tale chiusura può avvenire sotto vuoto o in seguito ad aggiunta di un'atmosfera inerte di azoto (per evitare degradazione del'API per ossidazione in seguito alla  permeazione di \ce{O2} attraverso il tappo.)

Un tracciato del processo di liofilizzazione è riportato in figura \ref{fig:FD-tracciato}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=10cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-tracciato.png}
 % FD-tracciato.png: 1472x889 pixel, 72dpi, 51.93x31.36 cm, bb=0 0 1472 889
 \caption{Tracciato di temperatura e pressione durante un ciclo di liofilizzazione.}
 \label{fig:FD-tracciato}
\end{figure}

Inoltre i parametri di processo devono essere ottimizzati in termini di efficienza di processo ed economica (durata, temperature richieste etc.).

\subsection{Teoria del congelamento}
La fase di congelamento è cruciale per la liofilizzazione, in quanto essa determina (in base alla dimensione dei cristalli) la microstruttura che si formerà durante l'essiccamento.
Tale microstruttura è poi cruciale sia per la qualità del cake finito sia per la durata dei successivi processi di essiccamento.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-diagramma-fase-acqua.png}
 % FD-diagramma-fase-acqua.png: 800x600 pixel, 72dpi, 28.22x21.17 cm, bb=0 0 800 600
 \caption{Diagramma di fase dell'acqua.}
 \label{fig:FD-diagramma-fase-acqua}
\end{figure}

In riferimento al diagramma di fase dell'acqua (figura \ref{fig:FD-diagramma-fase-acqua}) è chiaro che il processo di liofilizzazione dovrà avvenire a pressioni inferiori del punto triplo.

\subsubsection{Fasi del congelamento}
Durante l'abbassamento della temperatura il solido non si forma subito dopo $0\celsius$ ma si ha una fase di super-raffreddamento in cui il materiale si mantiene liquido.
Continuando con il raffreddamento si ottengono i primi cristalli di ghiaccio puro (cristallizzazione primaria) in seguito a nucleazione.
I cristalli accrescono di dimensioni con il raffreddamento per successivo congelamento dell'acqua dalla soluzione, ne segue un aumento di concentrazione del liquido.
Il congelamento del soluto avviene nella fase di cristallizzazione secondaria.

\subsubsection{Analisi congelamento eutettici}
In figura \ref{fig:FD-shelf-temp} è rappresentato il grafico della temperatura di una soluzione di cloruro di sodio in funzione dell'avanzamento nel processo di congelamento.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-temp-shelf.png}
 % FD-temp-shelf.png: 1911x1487 pixel, 72dpi, 67.42x52.46 cm, bb=0 0 1911 1487
 \caption{Tempeatura di una soluzione di NaCl durante il congelamento.}
 \label{fig:FD-shelf-temp}
\end{figure}

Da $a$ a $b$ si ha il raffreddamento della soluzione, che però va incontro a super-raffreddamento e non solidifica fino al punto $b$.
In $b$ si ha la formazione dei primi cristalli di ghiaccio, per nucleazione eterogenea\footnote{Parete del contenitore, soluto etc. Per l'acqua pura la nucleazione omogenea avviene a $-40\celsius$.}, ed il rilascio del calore latente di fusione (che innalza la temperatura fino a $T_f$.

La temperatura di super-raffreddamento è generalmente di $10$--$15\celsius$.
Questo anche perché le soluzioni sottoposte a liofilizzazione sono state generalmente ultrafiltrate, il che significa che sono assenti grani di nucleazione di grandi dimensione.

Con il progressivo congelamento i cristalli di acqua accrescono e la soluzione si concentra fino al punto $c$, in cui comincia la solidificazione della miscela eutettica formata da cristalli di ghiaccio e soluto (NaCl in questo caso).
Ne segue un aumento di temperatura analogo al precedente (ovvero dovuto al calore latente di fusione).
La miscela eutettica è una miscela di due sostanze che si comportano come una sostanza pura\footnote{Per maggiori informazioni sugli eutettici vedi gli appunti di Analisi dei Farmaci II}.

Al termine della solidificazione dell'eutettico tutto è congelato e successivi abbassamenti di temperatura non cambiano minimamente il sistema.
Questo è importante dal punto di vista economico in quanto una volta giunti con buona sicurezza in questa fase il raffreddamento può essere interrotto.

\subsubsection{Diagramma di fase di un eutettico}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-fase-acqua-nacl.png}
 % FD-fase-acqua-nacl.png: 1532x1374 pixel, 72dpi, 54.05x48.47 cm, bb=0 0 1532 1374
 \caption{Diagramma della miscela acqua-NaCl.}
 \label{fig:FD-diagramma-eutettico}
\end{figure}
Il diagramma di fase della miscela acqua-NaCl è riportato in figura \ref{fig:FD-diagramma-eutettico}, risulta evidente la formazione dell'eutettico a $-21,5\celsius$ e con una composizione di $23\%$ \ce{NaCl} e $77\%$\ce{H2O}.

Per soluzioni che danno eutettici, la temperatura di fusione dell'eutettico rappresenta la temperatura massima raggiungibile durante la fase di essiccamento primario.
Questo perché se si supera questa temperatura si avrà una sublimazione incompleta, in quanto si formerà dell'eutettico liquido (che è formato anche da acqua).

Le miscele eutettiche si formano solo per sostanze che durante la fase di congelamento cristallizzano.

\subsubsection{Analisi congelamento amorfi}
Per sostanze che non formano cristalli durante il congelamento, ma che danno solidi amorfi, si ha un comportamento diverso.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-fase-acqua-amorfo.png}
 % FD-fase-acqua-amorfo.png: 2264x1413 pixel, 72dpi, 79.87x49.85 cm, bb=0 0 2264 1413
 \caption{Grafico della temperatura durante il congelamento di una soluzione di una sostanza che solidifica come amorfo.}
 \label{fig:FD-grafico-amorfo}
\end{figure}

In figura \ref{fig:FD-grafico-amorfo} è mostrato il comportamento al congelamento di una miscela tra acqua e una sostanza che solidifica come amorfo.
La parte di super-raffreddamento è analoga a quella vista in precedenza, così come la formazione cristallizzazione primaria con il relativo calore latente di fusione.
Poi, però, manca l'aumento dovuto al calore latente dell'eutettico e nel grafico si nota solo una gobba dovuta alla temperatura di transizione vetroso-gommosa \Tg.
Questo perché le soluzioni che danno amorfi con la progressiva perdita di acqua (per accrescimento dei cristalli di ghiaccio) si concentrano e aumentano in viscosità fino a giungere al passaggio da una massa gommosa e viscosa ad una massa vetrosa.
Non si tratta di un vero e proprio passaggio di stato, ma più una transizione.

Per la \Tg\ valgono alcune delle considerazioni effettuate in precedenza per la temperatura di fusione dell'eutettico, ovvero tale temperatura non deve essere superata durante l'essiccamento, onde evitare il collassamento del prodotto.

\subsubsection{Diagramma di fase di un amorfo}
In figura \ref{fig:FD-diagramma-amorfo} è riportato il diagramma di una miscela acqua-amorfo.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-diagramma-amorfo.png}
 % FD-diagramma-amorfo.png: 1348x1428 pixel, 72dpi, 47.55x50.38 cm, bb=0 0 1348 1428
 \caption{Diagramma di fase di una miscela amorfa.}
 \label{fig:FD-diagramma-amorfo}
\end{figure}

Partendo da una miscela contenente amorfo e raffreddando il sistema si avrà alla temperatura corrispondente alla composizione nel segmento $a$--$b$ l'inizio della solidificazione dell'acqua (parzialmente ritardato da super-raffreddamento), quindi la composizione della miscela liquida si arricchirà in soluto e si sposterà  da $b$ verso $T'_g$.
Le linee tratteggiate sono curve di iso-viscosità, ovvero combinazioni di composizione della miscela e temperatura che danno un fluido di uguale viscosità.

Presentano comportamento amorfo diversi eccipienti impiegati nella liofilizzazione di prodotti farmaceutici, tra cui il saccarosio che, nonostante una \Tg~piuttosto bassa (da $-32$ a $-34\celsius$) ha il vantaggio di stabilizzare la struttura terziaria delle proteine (con gli idrossili che mimano l'interazione con l'acqua) ed è pertanto spesso impiegato nelle formulazioni di farmaci biotecnologici.

\subsubsection{Differenze tra congelati amorfi e cristallini}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-congelamento.png}
 % FD-congelamento.png: 2264x1012 pixel, 72dpi, 79.87x35.70 cm, bb=0 0 2264 1012
 \caption{Differenze tra}
 \label{fig:FD-amorfo-eutettico}
\end{figure}

\subsubsection{Dimensione cristalli}
La velocità del processo di congelamento determina la dimensione dei cristalli di ghiaccio all'interno della massa congelata.
In particolare un processo di congelamento lento porta alla formazione di cristalli di dimensioni maggiori, mentre un congelamento più rapido dà cristalli più piccoli.
Inoltre un congelamento lento lascia per un tempo più lungo l'attivo a contatto con soluzioni concentrate.

Risulta chiara l'esigenza di procedere con un congelamento che sia il più rapido possibile, anche perché i liofilizzati che si formano a partire da congelati con cristalli di ghiaccio di piccole dimensioni sono caratterizzati da tempi di ricostituzione più brevi.

Inoltre cristalli grandi sviluppano aree minori quindi essiccamento (sia primario sia secondario) più lento.

\subsubsection{Super-raffreddamento}
Il super-raffreddamento è definito come la distanza tra la temperatura di congelamento termodinamica e quella misurata sperimentalmente.
Mediante super-raffreddamento si possono ottenere cristalli più piccoli, con tutti i vantaggi che ne conseguono.

Inoltre un elevato grado di super-raffreddamento crea una rete omogenea di pori fini, mentre un basso grado di super-raffreddamento porta alla formazione di un compatto congelato eterogeneo (cfr. fig.\ref{fig:FD-superraffreddamento}) caratterizzato da una crosta superficiale e pori fini solo in prossimità del fondo del vial.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-superraffreddamento.png}
 % FD-superraffreddamento.png: 1214x912 pixel, 72dpi, 42.83x32.17 cm, bb=0 0 1214 912
 \caption{Vial con basso e alto grado di super-raffreddamento.}
 \label{fig:FD-superraffreddamento}
\end{figure}


\subsubsection{Pre-congelamento}
Il precongelamento può essere effettuato per diverse ragioni, quali:
\begin{itemize}
 \item per conservare materiale instabile, congelandolo subito dopo la produzione;
 \item per ottimizzare l'uso della camera di liofilizzazione;
 \item per comporre diversi strati (per incompatibilità tra diversi attivi);
 \item perché l'apparecchiatura di riempimento dei vial non è abbastanza rapida.
\end{itemize}

Tale soluzione però comporta problemi quali:
\begin{itemize}
 \item possibile contaminazione;
 \item possibile fusione parziale;
 \item condensazione di umidità atmosferica (aumenta la quantità di acqua da sublimare);
 \item richiesto più spazio/tempo;
 \item aumento del rischio di rottura dei vial.
\end{itemize}

\subsubsection{Trattamento termico}
Sostanze amorfe sono più difficili da essiccare in quanto l'aumento di temperatura durante l'essiccamento secondario può rendere più morbida la struttura vetrosa e far collassare la matrice portando ad un lotto fuori specifica.
Talvolta è possibile indurre la cristallizzazione di sostanze che altrimenti solidificherebbero come amorfi mediante il trattamento termico.

Il trattamento termico consiste di:
\begin{itemize}
 \item primo congelamento (completo) del prodotto;
 \item riscaldamento graduale del congelato fino ad una temperatura superiore alla \Tg;
 \item mantenimento a temperature superiore alla \Tg~per un tempo idoneo;
 \item successivo ri-congelamento e inizio della liofilizzazione.
\end{itemize}
Questo ciclo può permettere di far cristallizzare l'attivo.
La cristallizzazione può anche essere indotta da aggiunta di eccipienti e/o solventi.

Sono da preferirsi API cristallizzati in quanto più stabili, essiccabili più rapidamente e a temperature maggiori del corrispondente amorfo.
Rispetto all'amorfo, però, possono diminuire solubilità e velocità di ricostituzione.

\subsection{Processo e formulazione}
Come detto il processo di liofilizzazione si articola in:
\begin{enumerate}
 \item congelamento;
 \item essiccamento primario;
 \item essiccamento secondario.	
\end{enumerate}
a cui corrisponde uno schema industriale di questo tipo:
\begin{itemize}
 \item solubilizzazione (di preferenza con acqua, raramente solventi organici) di API ed eccipienti;
 \item sterilizzazione mediante ultrafiltrazione;
 \item ripartizione nei vial;
 \item disposizione dei vial nel liofilizzatore e liofilizzazione.
\end{itemize}

Per avere la miglior omogeneità \textit{vial-to-vial} è opportuno effettuare il \textit{tempering}, ovvero inizialmente si esegue un raffreddamento fino ad una temperatura in cui non si abbia la nucleazione (es. $0$ -- $-4\celsius$), aspettare la stabilizzazione a quella temperatura di tutti i vial, quindi procedere rapidamente col congelamento.

\subsubsection{Caratteristiche prodotto}
Le caratteristiche desiderate del prodotto liofilizzato sono:
\begin{itemize}
 \item titolo (per sostanze chimiche) o potenza (per sostanze biologiche) idonea dopo ricostituzione;
 \item porosità idonea ad una ricostituzione rapida e completa;
 \item contenuto di umidità residuo idoneo ($\approx 2\%$) a mantenerne la stabilità\footnote{La quale non può essere misurata per ``loss on drying'' ma mediante metodi chimici, i.e. Karl Fischer.};
 \item consistenza idonea del cake, il quale deve occupare lo stesso spazio del congelato originario;
 \item colore e consistenza uniformi.
\end{itemize}

Inoltre dovranno essere garantite la sterilità, l'assenza di pirogeni e particolato.
Andranno quindi effettuati sterility-test e LAL-test ($<5 \si{\IU \per \kg}$).

\subsubsection{Sviluppo}
\paragraph{Sviluppo di processo}
Per lo sviluppo del processo di liofilizzazione è necessario conoscere:
\begin{itemize}
 \item la temperatura di formazione dell'eutettico-amorfo;
 \item l'effetto della temperatura sulla solubilità dell'attivo (onde evitare cristallizzazione incipiente dovuta a precipitazione);
 \item proprietà termiche della soluzione congelata;
 \item grado di super-raffreddamento;
 \item proprietà di trasferimento del calore dai vassoi ai contenitori e dei contenitori al materiale;
 \item capacità della camera di liofilizzatore.
\end{itemize}

\paragraph{Sviluppo formulativo}
Nell'ambito dello sviluppo formulativo la formulazione migliore è quella che ottimizza il tempo di liofilizzazione mantenendo un prodotto stabile ed efficace.
\`{E} importante anche il grado di riempimento del vial, che non deve mai essere oltre la metà del flacone e idealmente è di $1,5$--$2\cm$ (il che significa avere una soluzione contenente la dose di attivo in quel volume).

\subsubsection{Solventi}
Quando l'API non è solubile in acqua risulta necessario aggiungere dei solventi organici (es. alcool), fino ad un massimo del 20\%.
Solventi organici possono essere utili anche per aumentare la stabilità dell'attivo (per farmaci che subiscono idrolisi etc), o indurre la cristallizzazione del farmaco (al posto di un congelamento come amorfo).

L'aggiunta di solventi diversi dall'acqua crea diversi problemi (solvente residuo etc) e va valutata solo se non si riesce ad ottenere una formulazione soddisfacente con acqua.

\subsubsection{Bulking agents}
Un componente fondamentale dei liofilizzati è il \textit{bulking agent}, ovvero un diluente, impiegato soprattutto nel caso di farmaci basso dosati, e che formi un buon liofilizzato.

I bulking agent sono fondamentali anche per evitare il \textit{blowning} dell'attivo durante l'essiccamento secondario: se infatti si avesse solo una piccola quantità di attivo con scarsa consistenza durante l'azione della pompa a vuoto esso potrebbe uscire dal vial.

La concentrazione dei \textit{bulking agent} è generalmente compresa tra il $2$ e il $30\%$ con optimum di $5$--$10\%$.
Una maggiore concentrazione di \textit{bulking agent} diminuisce la porosità del liofilizzato.

Tipici diluenti sono mannitolo, lattosio, sorbitolo, HSA (albumina serica umana), glicina e ficoll.

\subsubsection{Agenti strutturali e leganti}
Sono sostanze che oltre a conferire struttura al liofilizzato lo irrigidiscono (glicina e mannitolo) o ne variano la temperatura di collassamento (destrano, ficoll, HSA, gelatina).

\subsubsection{Criprotettori}
Proteggono l'API durante la fase di congelamento.
Tra questi HSA, saccarosio e trealosio.

\subsubsection{Agenti tamponanti, tonicizzanti etc}
Queste sostanze seguono l'uso che se ne fa in tutte le forme farmaceutiche iniettabili.

\paragraph{Tamponanti}
Si possono usare acetato, citrato, fosfato, glutammato etc in funzione del pH desiderato e delle relative compatibilità con l'API.
\paragraph{Tonificanti}
Per ottenere soluzioni isotoniche si possono usare, tra gli altri, \ce{NaCl} e destrosio.
\paragraph{Antiossidanti}
Per prevenire l'ossidazione dell'attivo (metabisolfito, acido ascorbico, tocoferoli etc).
\paragraph{Conservanti}
Il loro impiego è contro-intuitivo in formulazioni sterili, ma possono avere un ruolo in contenitori per iniezioni multiple. Si possono aggiungere parabeni e altro.
\paragraph{Tensioattivi}
I tensioattivi possono favorire la corretta ricostituzione, specie per farmaci biotecnologici.
\paragraph{Silicone}
Nel caso di attivi potenti può diventare importante l'attivo adsorbito (o inattivato) per interazione con la superficie del vetro.
In questi casi può essere utile la siliconatura, ovvero il rivestimento delle pareti interne dei vial con silicone.

\subsection{Essiccamento primario}
L'essiccamento primario è dato dalla sublimazione dell'acqua dal solido.

\subsubsection{Resistenza al flusso}
La resistenza al flusso attraverso un certo elemento può essere definita come il rapporto tra la differenza di pressione attraverso la barriera divisa per la velocità di sublimazione.

Come illustrato in figura \ref{fig:FD-resistenza-sublima} la principale resistenza alla sublimazione dell'acqua durante l'essiccamento primario è data dal materiale stesso ($\approx 90\%$).
Tale resistenza dipende dalla natura del processo, dal suo spessore e dall'area di sezione.

\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-resistenza-essicca1.png}
 % FD-resistenza-essicca1.png: 1413x796 pixel, 72dpi, 49.85x28.08 cm, bb=0 0 1413 796
 \caption{Resistenza alla sublimazione: cause.}
 \label{fig:FD-resistenza-sublima}
\end{figure}

\paragraph{Velocità di sublimazione}
La \textit{driving force} del processo di sublimazione è costituita dalla differenza tra la pressione di vapor saturo dell'acqua libera nel materiale e la pressione nella camera.

Poiché la pressione di vapor saturo aumenta esponenzialmente con la temperatura è opportuno ricorrere al riscaldamento del materiale: per ogni grado di temperatura la velocità di sublimazione aumenta dal $13\%$.
\`{E} tuttavia cruciale evitare la fusione del materiale, pertanto deve essere nota la temperatura di fusione.

\paragraph{Collassamento}
Per prevenire il collassamento durante l'essiccamento primario è possibile aggiungere un soluto che cristallizza o che ha una temperatura di collassamento elevata, oppure si può ricorrere al trattamento termico (per far diventare l'acqua da metastabile a inattiva).

\subsubsection{Trasferimento del calore}
Il calore va trasmesso dal vassoio al contenitore al materiale.
La trasmissione del calore avviene principalmente per conduzione, in particolare la quantità di calore trasmessa nell'unità di tempo  dipende dall'area di sezione del vial, da una costante e dalla differenza tra la temperatura del vassoio e la temperatura del materiale.

\paragraph{Ruolo della pressione}
Nella fase di essiccamento primario è estremamente importante la pressione nella camera, come mostrato in figura \ref{fig:FD-essicamento1-pressione}.
Non è, infatti, vero che una pressione minore darà risultati migliori, infatti a pressioni troppo basse la bassa conducibilità dell'aria diventa il fattore limitante il processo.
Come si evince dalla figura esiste un optimum pressorio di almeno $0,5\si{\torr}$.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/FD-essica1.png}
 % FD-essica1.png: 813x537 pixel, 72dpi, 28.68x18.94 cm, bb=0 0 813 537
 \caption{Dipendenza del flusso di calore con la pressione.}
 \label{fig:FD-essicamento1-pressione}
\end{figure}

La pressione della camera deve essere significativamente minore della pressione di vapor saturo (nel range $10$--$30\%$).

\subsubsection{Determinazione endpoint}
Per misurare quando si verifica la fine dell'essiccamento primario, ovvero quando è sublimata tutta l'acqua libera, può essere utile misurare la temperatura del materiale: quando essa si innalza è perché il calore fornito non diventa più calore latente di fusione.

In alternativa si può ricorrere al \textit{pressure rise test}.
Isolando la camera di liofilizzazione, se si verifica un aumento di pressione esso sarà causato dalla sublimazione, se ciò non avviene significa che la fase di sublimazione è terminata, e si può iniziare l'essiccamento secondario.

\subsection{Essiccamento secondario}
L'essiccamento secondario avviene per evaporazione, e necessita di condizioni più energiche rispetto a quelle dell'essiccamento primario.
La temperatura applicata può arrivare a $55\celsius$, e il vuoto può essere spinto oltre i valori ottimali descritti in precedenza per l'essiccamento primario.

L'acqua residua in seguito all'essiccamento primario è sicuramente inferiore del 20\%, e il target è compreso tra lo 0,5 e il 2\%.
Non necessariamente il sistema più secco è il più stabile (specie per farmaci biotecnologici, onde evitare la denaturazione proteica).

La durata del processo di essiccamento secondario è minore di quello di essiccamento primario, con un rapporto di 0,35--0,5-

\subsubsection{Determinazione endpoing}
Anche per l'essiccamento secondario l'endpoint può essere determinato sia con temperatura che con \textit{pressure rise test}.
In questo caso però il \textit{pressure rise test} è assai meno cruciale in quanto il materiale ha già una precisa struttura e pertanto eventuali innalzamenti pressori non alterano le caratteristiche del cake.

\section{Filtrazione di liquidi}
Per filtrazione di liquidi si intende la \definizione{separazione del liquido da solidi mediante filtro o setto poroso.}

\subsection{Definizioni}
Il filtrato (o effluente) è costituito dal liquido che attraversa il filtro, mentre il solido trattenuto è detto residuo o cake.

Quando il prodotto d'interesse è il filtrato, ottenuto per filtrazione di sospensioni nelle quali il solido non supera l'1\%, si parla di \emph{chiarificazione}.

Quando il prodotto primario è il solido si parla di \emph{cake filtration}.

\subsection{Tipi di filtrazione}
Esistono diversi tipi di filtrazione per diversi intervalli dimensionali.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=12cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-dimensioni.png}
 % filtrazione-dimensioni.png: 825x393 pixel, 72dpi, 29.10x13.86 cm, bb=0 0 825 393
 \caption{Range dimensionale dei diversi tipi di filtrazione.}
 \label{fig:filtrazioni-dimensioni}
\end{figure}

\subsection{Teoria della filtrazione}
\subsubsection{Meccanismi di filtrazione}
I meccanismi principali di filtrazione dei liquidi sono:
\begin{itemize}
 \item effetto setaccio;
 \item impatto inerziale.
\end{itemize}

\paragraph{Effetto setaccio}
Per effetto setaccio, o ritenzione dimensionale, si indica il fatto che particelle di dimensioni maggiori dei pori del filtro vengono trattenute per intercettazione diretta.

\paragraph{Impatto inerziale}
Le particelle solide in moto in una corrente fluida in movimento sono caratterizzate da una quantità di moto proporzionale alla loro massa e velocità.
Quando il fluido viene costretto a passare attraverso ad un setto filtrante si dispone secondo il percorso di minore resistenza, corrispondente al passaggio attraverso i pori.
Le particelle solide sospese nel fluido, tuttavia, a causa della loro quantità di moto, saranno caratterizzate da una maggiore inerzia nel ridisporsi secondo il cammino preferenziale e tenderanno a procedere in linea retta e, di conseguenza, ad impattare contro la superficie del setto.

\subsubsection{Flusso}
La velocità di flusso è direttamente proporzionale alla \emph{driving force} che ha originato il flusso e inversamente proporzionale alla resistenza opposta dal filtro, ovvero:
\begin{align}
 \text{Velocità di flusso} &= \frac{\text{Driving force}}{\text{Resistenza}}
\end{align}
Esistono poi diversi modelli matematici di filtrazione che complicano questa relazione generale ampliando il termine relativo alla resistenza.
Tale resistenza, infatti, non è costante ma varia con la successiva deposizione di solido sul filtro e con le caratteristiche del cake formatosi.

\paragraph{Equazione di Poiseuille}
Un sistema filtrante può essere considerato come un insieme di canalicoli (capillari) attraverso i quali passa la miscela da filtrare, diventa quindi possibile applicare in via teorica l’equazione di Poiseuille (eq. \ref{Poiseuille}).

Tale equazione descrive la velocità di flusso $v$ (definita come $\frac{dV}{dt}$) per flussi generati da una differenza di pressione $\Delta P$, attraverso un canalicolo rettilineo di forma cilindrica di sezione costante.

\begin{align}
 v &= \frac{dV}{dt} = \frac{\pi \cdotp \Delta P \cdotp r^4}{8 l \eta} \label{Poiseuille}
\end{align}
Dove $\Delta P$ è la differenza di pressione che genera il flusso, $r$ ed $l$ costituiscono raggio e lunghezza del capillare, mentre $\eta$ è la viscosità del liquido.

Risulta pertanto chiaro che la filtrazione sarà tanto più lenta quanto più piccoli sono i pori, maggiore la viscosità del fluido e spesso il filtro.

In realtà le condizioni previste dall’equazione non si verificano esattamente, sia perché i pori del filtro non sono capillari e hanno un andamento non rettilineo, sia perché la loro lunghezza può variare con l’aumentare del materiale depositato sul filtro (strato filtrante costituito da filtro e cake).

\paragraph{Equazione di Poiseuille modificata 1}
Per tenere conto dei fattori prima sottolineati è stata proposta una versione modificata dell'equazione di Poiseuille, corretta con un coefficiente k:
\begin{align}
 v &= \frac{dV}{dt} = k \cdotp \frac{\Delta P \cdotp A}{l \eta} \label{Poiseuille_corretta1} \\
 k &= \frac{\epsilon^3}{5(1-\epsilon)^2 S^2_0}
\end{align}
dove $A$ è l'area del filtro, $\epsilon$ è la porosità dello strato filtrante e $S_0$ area superficiale specifica del materiale che si deposita sul filtro.
Il valore di $k$ dipende sia dalle caratteristiche del filtro sia di quelle del cake che si deposita.

\paragraph{Equazione di Poiseuille modificata 2}
Un ulteriore modifica alla equazione di Poiseuille è stata sviluppata per considerare la dipendenza della velocità di filtrazione dalla resistenza del cake e quella del filtro, ovvero:
\begin{align}
 v &= \frac{dV}{dt} = \frac{ \Delta P \cdot A}{\epsilon \cdotp (\alpha \frac{W}{A} + R)} \label{Poiseuille_corretta2} 
\end{align}
dove $\alpha$ è il coefficiente di resistenza specifica del cake, $W$ è il peso del cake secco ed $R$ la resistenza del filtro, generalmente trascurabile nella cake filtration (dove è predominante l'accumulo di materiale), mentre svolge un ruolo importante nella chiarificazione.

\paragraph{Considerazioni}
Alla luce delle equazioni riportate risulta che:
\begin{itemize}
 \item un aumento di pressione e/o area del filtro determina un aumento proporzionale della velocità di flusso (a meno che il cake sia altamente comprimibile, nel qual caso un aumento di pressione può provocare diminuzione o anche blocco del flusso per collasso del cake);
 \item un aumento di area aumenta il flusso e la vita del filtro in modo proporzionale al quadrato dell'area in quanto oltre alla maggiore area filtrante disponibile si ha anche una minore resistenza alla filtrazione data da un minore spessore del cake;
 \item la velocità di flusso è inversamente proporzionale alla viscosità (possibilità di alzare la temperatura per diminuire $\epsilon$);
 \item il deposito di particelle solide fa aumentare lo spessore del letto filtrante: se durante il processo la pressione rimane costante, la velocità di filtrazione tende a diminuire (la pressione deve essere aumentata progressivamente);
 \item al diminuire del particle size dei solidi del cake aumenta il coefficiente di resistenza del cake $\alpha$ (a causa di un maggior impaccamento);
 \item la resistenza dell'apparato filtrante $R$ è generalmente trascurabile o di circa $0,1$ nel caso della cake filtration, mentre è il parametro principale nella chiarificazione (nel qual caso la velocità di flusso è inversamente proporzionale ad $R$).
\end{itemize}

\subsection{Filtri}
La superficie sulla quale si depositano i solidi è detta \textit{filter medium}.
La scelta del materiale per un filtro non è semplice, anche a causa della vasta varietà di prodotti esistenti in commercio, e spesso di basa su esperienze pregresse o sui consigli del fornitore.

Un filtro per cake filtration deve trattenere il materiale senza ostruirsi e senza lasciar passare troppe particelle all'inizio della filtrazione.
Nelle chiarificazioni, nelle quali non si ottiene un cake apprezzabile, il filtro costituisce il parametro fondamentale per la capacità filtrante e la scelta sarà ristretta a quei filtri in grado di rimuovere tutte le particelle al di sopra di una determinata dimensione.
In particolare nella filtrazione sterilizzante la dimensione dei pori sarà proporzionata alle dimensioni dei microorganismi da rimuovere ed il materiale stesso del filtro dovrà essere compatibile con un trattamento termico di sterilizzazione.

\subsubsection{Parametri}
\paragraph{Capacità}
\`{E} la quantità di solidi sospesi (espressa in grammi) che il filtro è in grado di trattenere prima dell’intasamento completo.

\paragraph{Efficienza}
Ovvero la precisione nella ritenzione dei solidi sospesi in una certa dimensione.

\paragraph{Grado di filtrazione}
grado di filtrazione: dimensione dei pori più piccoli e quindi delle particelle più piccole che il filtro può rimuovere (cruciale nella filtrazione sterilizzante).

\paragraph{Porosità}
La porosità è il rapporto percentuale tra il volume totale degli spazi vuoti ed il volume totale del filtro; maggiore è la porosità, maggiore è la portata.

\subsubsection{Filtri di profondità}
I filtri di profondità, oggi in disuso in ambito industriale, sono formati da una spessa matrice fibrosa granulare o sinterizzata al cui interno si trova un casuale e complicato sistema di spazi vuoti e pieni.
La parte solida è trattenuta sia in superficie che all’interno, hanno tempi
di occlusione lunghi, sono impiegati soprattutto per la prefiltrazione o
quando la parte solida è abbondante.
\paragraph{Svantaggi}
Non sono in grado di garantire l’assoluta ritenzione delle particelle: un aumento della pressione può infatti trascinare le particelle in profondità fino a farle fuoriuscire dal filtro. Non sono facilmente rigenerabili, sono relativamente fragili.
\paragraph{Materiali}
Cotone, carta, lana, tela, ceramica, vetro, caolino, farina fossile.
\paragraph{Esempi} candele filtranti: cilindri cavi di diametro e lunghezza variabili utilizzate nella pre-filtrazione.

\subsubsection{Filtri di superficie (o a schermo)}
Sono costituiti da matrice omogenea e sottile di fibre polimeriche
La parte solida è trattenuta solo in superficie senza migrazione verso l’interno (effetto setaccio); sono adatti per filtrazione di soluzioni povere di solidi (chiarificazione).
Le membrane possono essere sterilizzate in autoclave.
Presentano efficienza di ritenzione maggiore rispetto ai filtri di profondità
\paragraph{Svantaggi}
Hanno capacità inferiore rispetto ai filtri di profondità

\subsubsection{Filtri a membrana}
Sono filtri di superficie costituiti da una matrice filtrante molto sottile ed uniforme ($150$--$200\micm$).
Presentano un elevato numero di pori ($400$--$500$ milioni \si{\per \squared \cm}) che occupano circa l’$80\%$ del volume del filtro. Permettono velocità di filtrazione fino a $40$ volte maggiori di quelle ottenute con altri mezzi aventi capacità di ritenzione comparabile.
Sono adatti per la filtrazione sterilizzante, hanno elevata resistenza termica (sterilizzabili in autoclave) e meccanica (possono operare anche a pressioni di $10$ atm).
\paragraph{Materiali}
\begin{description}
 \item[idrofili] acetato e nitrato di cellulosa, nylon, polisolfone, polivinilidenfluoruro (PVDF);
 \item[idrofobi] cellulosa rigenerata, polipropilene, teflon.
\end{description}

\subsubsection{Cofiltranti}
I cofiltranti \en{filter aids} sono materiali che, mescolati preventivamente al liquido da filtrare, durante la filtrazione si depositano sulla superficie del filtro formando un cake altamente poroso e non compattabile che previene l’intasamento del filtro.

\paragraph{Caratteristiche cofiltranti}
Il razionale nell'impiego di cofiltranti è costituito dalla loro capacità di ridurre il parametro $\alpha$ nell’equazione di Poiseuille modificata (eq. \ref{Poiseuille_corretta2}), ovvero consentono di aumentare la velocità di filtrazione.

Il cofiltrante ideale presenta le seguenti caratteristiche:
\begin{itemize}
 \item ha una struttura tale da portare alla formazione di un cake pervio;
 \item deve possedere una granulometria idonea alla ritenzione dei solidi da filtrare;
 \item rimane in sospensione nel liquido e non sedimenta sul fondo del tank;
 \item inerte rispetto al liquido da filtrare;
 \item anidro nel caso in cui l'aggiunta di acqua al liquido da filtrare sia indesiderabile.
\end{itemize}

I cofiltranti portano alla formazione di un cake altamente poroso, non comprimibile che trattiene i solidi come un filtro di profondità.
Sono generalmente aggiunti in quantità di $0,1$--$0,5\%$ in rapporto al peso del materiale da filtrare (e in rapporto di circa 1:1--2:1 con la quantità di solido da rimuovere).

I cofiltranti hanno granulometrica compresa tra i $3$--$6\micm$ (fini) e i $30$--$40\micm$ (grossolani).

La dispersione dei cofiltranti nel materiale da filtrare può essere effettuata per \textit{precoating} o (più comunemente) \textit{body-mix}.

Nel caso del \textit{precoating} una porzione del liquido da filtrare (o parte del liquido residuo da una precedente filtrazione) viene addizionato di cofiltrante e fatto ricircolare attraverso il filtro nelle stesse condizioni di flusso della filtrazione.
In questa fase si forma il cake di prefiltrante quindi si procede con la filtrazione vera e propria.

Il \textit{body-mix}, invece, consiste nell'aggiungere il cofiltrante direttamente al materiale da filtrare quindi di procedere con la filtrazione.
Questo secondo schema è preferito in quanto minimizza il rischio di \textit{cross-contamination} e richiede meno apparati.

Talvolta possono essere scelti cofiltranti che esplicano la loro azione non in modo fisico o meccanico ma chimico.
\`{E} il caso di agenti flocculanti costituiti da polimeri solubili in acqua, sintetici o di origine naturale, con caratteristiche anioniche, cationiche o non ioniche.

\paragraph{Valutazione cofiltranti}
La scelta del cofiltrante, del suo particle size e della quantità da aggiungere sono basate su un approccio \textit{trial and error}.

Misurando la velocità di filtrazione in funzione della diversa concentrazione di cofiltrante di ottengono curve come quella riportata in figura \ref{fig:filtrazione-cofiltrante-quantita} nelle quali può essere più o meno evidente l'esistenza di un optimum di cofiltrante aggiunto.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-cofiltranti-scelta.png}
 % filtrazione-cofiltranti-scelta.png: 605x450 pixel, 96dpi, 16.01x11.90 cm, bb=0 0 454 337
 \caption{Relazione tra la quantità di cofiltrante aggiunto e velocità di filtrazione.}
 \label{fig:filtrazione-cofiltrante-quantita}
\end{figure}

\subsubsection{Scelta sistema filtrante}
Nel progettare o nello scegliere un sistema filtrante devono essere definiti prima gli specifici requisiti che devono essere soddisfatti dall’operazione di filtrazione, quali:
\begin{itemize}
 \item natura del materiale da filtrare (liquido, gas,...);
 \item dimensione dei pori per rimuovere le più piccole particelle presenti;
 \item velocità di flusso desiderata;
 \item temperatura di esercizio;
 \item chiarificazione/filtrazione;
 \item filtrazione sterilizzante;
 \item processo continuo o discontinuo\footnote{Questa scelta va integrata con i macchinari a monte e valle: un processo in continuo idealmente è costituito solo da processi in continuo, mentre il vantaggio di inserire una fase in continuo in uno schema di produzione discontinuo è minimo o nullo.};
 \item volumi da filtrare;
 \item limiti di tempo da rispettare (in funzione dell'organizzazione interna dell'officina farmaceutica).
\end{itemize}

La prima cosa da scegliere, sulla base della compatibilità chimica con il liquido/gas da filtrare, è il materiale del filtro e, in funzione del tipo di filtrazione, il diametro dei pori.
L'area del filtro viene calcolata una volta decisi materiale, dimensione dei pori, flusso che si intende ottenere e differenza di pressione.
Per liquidi con viscosità significativamente diversa dall'acqua si effettua un'opportuna correzione.

Spesso le performance migliori si ottengono ricorrendo a diversi filtri posti in successione.
In particolare, idealmente, i diversi filtri si dovrebbero saturare di materiale nello stesso tempo (confronta immagini da \ref{fig:filtrazione-prefiltra1} a \ref{fig:filtrazione-prefiltra4}).
In figura \ref{fig:filtrazione-prefiltra2} il prefltro è troppo grossolano e non trattiene abbastanza materiale per proteggere il filtro da un rapido intasamento.

\begin{figure}[htb]
 \centering
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 % filtrazione-prefiltra1.png: 945x806 pixel, 300dpi, 8.00x6.82 cm, bb=0 0 227 193
 \caption{Schema di un sistema di filtrazione ideale.}
 \label{fig:filtrazione-prefiltra1}
\end{figure}
\begin{figure}[htb]
 \centering
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 % filtrazione-prefiltra2.png: 945x839 pixel, 300dpi, 8.00x7.10 cm, bb=0 0 227 201
 \caption{Apparato di filtrazione con prefiltrazione inadeguata.}
 \label{fig:filtrazione-prefiltra2}
\end{figure}
\begin{figure}[htb]
 \centering
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 % filtrazione-prefiltra3.png: 945x841 pixel, 300dpi, 8.00x7.12 cm, bb=0 0 227 202
 \caption{Apparato di filtrzione con adeguata prefiltrazione ma scarsa capacità di trattenere le impurezze che conduce ad intasamento prematuro del prefiltro.}
 \label{fig:filtrazione-prefiltra3}
\end{figure}
\begin{figure}[htb]
 \centering
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 % filtrazione-prefiltra4.png: 945x818 pixel, 300dpi, 8.00x6.93 cm, bb=0 0 227 196
 \caption{Apprato di filtrazione con prefiltrazione correttamente calibrata.}
 \label{fig:filtrazione-prefiltra4}
\end{figure}

\subsubsection{Tempo di filtrazione}
Il tempo richiesto può essere stabilito sulla base di prove pilota determinando la velocità di flusso in condizioni simili a quelle operative.
In particolare il volume di solido ritenuto per unità di area a pressione costante in funzione del tempo fornisce una curva logaritmica.
Mediante trasformazione logaritmica del'asse del tempo (ascisse) è possibile ottenere una retta che può essere parzialmente estrapolata con buona attendibilità.
Da questi dati è possibile determinare l'area di filtro necessaria per lavorare un lotto in un determinato tempo, o il tempo necessario data l'area.

\subsubsection{Sostituzione e pulizia}
Nei processi semicontinui diventa cruciale determinare il tempo migliore per la sostituzione del filtro.
Determinato il tempo necessario per la sostituzione del filtro (tempo non produttivo), il tempo utile ottimale è ricavato col processo grafico illustrato in figura \ref{fig:filtrazione-grafico}\footnote{Questo approccio non considera il costo del filtro.}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-grafico-sostituzione.png}
 % filtrazione-grafico-sostituzione.png: 1448x1076 pixel, 300dpi, 12.26x9.11 cm, bb=0 0 347 258
 \caption{Grafico del tempo ottimale per la sostituzione di un filtro (proiettato in rosso), dato il tempo di sostituzione (tempo non produttivo, verde) ed il profilo di filtrazione in funzione del tempo.}
 \label{fig:filtrazione-grafico}
\end{figure}

Tale risultato può essere dimostrato teoricamente (in pratica cercando di massimizzare l'integrale della curva) come descritto in %TODO: \cite{} Sharbaugh J C chem eng, 69:153, 1962

\subsection{Filtri industriali}
I diversi sistemi filtranti impiegati in ambito industriale possono essere classificati secondo il tipo di forza agente (gravità, pressione, centrifuga o vuoto) secondo lo schema di funzionamento (a batch o in continuo) e in funzione del prodotto desiderato (il filtrato o il cake).

I filtri a gravità sono generalmente impiegati nel trattamento dell'acqua, ad esempio per la rimozione della sabbia prima dei processi di distillazione o deionizzazione.

Filtrazioni con l'ausilio del vuoto non sono indicate per i processi di filtrazione sterilizzante in quanto aumentano il rischio di contaminazione.

\subsubsection{Filtri pressa}
La \textit{plate and frame filter press} (foto in figura \ref{fig:filtrazione-pressa}, schema in figura \ref{fig:filtrazione-pressa-schema}) è la più semplice e diffusa apparecchiatura per la filtrazione sotto pressione.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=6cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-pressa-foto.png}
 % filtrazione-pressa-foto.png: 577x250 pixel, 72dpi, 20.36x8.82 cm, bb=0 0 577 250
 \caption{Foto di una pressa per filtrazione a telai e piastre.}
 \label{fig:filtrazione-pressa}
\end{figure}
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-pressa-schema.png}
 % filtrazione-pressa-schema.png: 572x385 pixel, 72dpi, 20.18x13.58 cm, bb=0 0 572 385
 \caption{Schema di una pressa per filtrazione.}
 \label{fig:filtrazione-pressa-schema}
\end{figure}

Le presse sono impiegate quando è richiesto un alto grado di chiarificazione e la raccolta del cake.
Come suggerisce il nome la pressa a telai e piastre è formata dall'assemblaggio in successione di telai che supportano il filtro e di membrane filtranti.
Dopo il passaggio del filtro il materiale è raccolto sul lato opposto, dove viene convogliato alla raccolta.
Il cake si accumula tra i telai e lo spessore disponibile per la crescita del cake è cruciale nei processi di \textit{cake filtration}.

Si tratta di un macchinario molto versatile in quanto numero (generalmente da 10 a 100) e tipo dei filtri possono essere modificati in funzione del processo.
Con schemi particolari è possibile anche ottenere una filtrazione multifase nello stesso apparato, fattore che contribuisce a renderla il macchinario più economico per unità di superficie filtrante.
Lo svantaggio principale è costituito dalla manodopera necessaria nell'assemblaggio dell'apparato e nella pulizia dello stesso, oltre che nei danni che possono essere provocati da un montaggio errato.

\subsection{Dischi filtranti}
I dischi filtranti superano alcuni limiti delle presse filtranti.
Sono formati da membrane (analoghe a quelle della filtrazione sterilizzante, quindi spessore di circa $120$--$150\micm$, porosità dell'$80\%$ e stabilità al calore) assemblate in un apparato compatto dalla semplice pulizia.
Possono essere impiegati uno o più filtri, eventualmente preassemblati in un'unità auto-supportante per la quale ogni filtro si appoggia su un telaio.
Il flusso può avvenire sia dall'interno verso l'esterno sia al contrario.
Il processo è a batch (ma possono essere impiegate alternativamente due unità per renderlo continuo) e idoneo alla sola chiarificazione.

\subsubsection{Cartucce filtranti}
Le cartucce filtranti hanno una configurazione cilindrica che supporta un filtro usa e gatta \en{disposable} o rigenerabile in una struttura metallica o plastica.
Le cartucce permettono di ottenere la massima area filtrante con il minor ingombro, la sostituzione è rapida e sono disponibili in diverse forme e dimensioni.
Sono ideali per la rimozione di basse quantità di solidi di dimensioni comprese tra i $100$ e gli $0,2\micm$.

\subsubsection{Filtro a tamburo rotante}
Il filtro a tamburo rotante \en{rotary-drum vacuum filter}  è impiegato per le operazioni di \textit{cake filtration} su larga scala.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-rotary.png}
 % filtrazione-rotary.png: 608x400 pixel, 72dpi, 21.45x14.11 cm, bb=0 0 608 400
 \caption{Apparato per filtrazione a tamburo rotante}
 \label{fig:filtrazione-rotary-drum}
\end{figure}

All'interno del tamburo è fatto il vuoto, in questo modo il materiale aderisce alla superficie esterna del tamburo ruotante interno dove è filtrato per azione di fori presenti sulla parete del tamburo.
In particolare l'apparato è diviso in diverse sezioni (ciascuna corrispondente ad una porzione del cerchio, es un sedicesimo), ciascuna connessa ad una testa di scarico (lo scarico avviene verso l'interno, per azione del vuoto).
Il materiale da filtrare è caricato da un serbatoio nel quale il solido è mantenuto in sospensione da un agitatore.
il materiale adeso alla parete esterna del tamburo deve quindi compiere una rotazione completa prima di essere rimosso da un coltello raschiatore e convogliato alla raccolta del cake.
in questa rotazione incontra una stazione di bagnatura con acqua per pulirlo, quindi è successivamente essiccato (per riscaldamento oltre che per azione del vuoto già presente).

\subsubsection{Filtri a centrifuga}
Un altro tipo di filtro impiegato nella \textit{cake filtration} è costituito dai filtri a centrifuga.
Lo schema di funzionamento è sostanzialmente opposto al tamburo rotante sotto vuoto.
In questo caso il materiale è aggiunto all'interno del tamburo rotante e il cake raccolto per rimozione mediante forza centrifuga, causata dall'elevata velocità di rotazione, della parte liquida.

\subsection{Filtrazione sterilizzante}
La filtrazione sterilizzante è il metodo di scelta per la sterilizzazione di soluzioni chimicamente/fisicamente instabili al calore (ovvero incompatibili con la sterilizzazione in autoclave).

I filtri più impiegati per la filtrazione sterilizzante sono quelli a membrana, più raramente possono essere impiegati filtri a cartuccia, filtri di superficie e filtri schermo.
In passato potevano essere impiegate anche candele filtranti, ceramica e setti di amianto.

I materiali che costituiscono il filtro possono essere diversi, quali filtri in policarbonato, nylon, cellulosa, PVDF, PTFE (politetrafluoroetilene).
\`{E} importante verificare la compatibilità del filtro con il liquido da filtrare, ad esempio con soluzioni acquose di attivi poco solubili si può avere una perdita di materiale per precipitazione su filtri idrofobici.
Si può ovviare a questo inconveniente con un sovradosaggio della soluzione in bulk.

In genere la filtrazione sterilizzante è preceduta da prefiltrazione o centrifugazione.

\subsubsection{Membrane per filtrazione sterilizzante}
Trattandosi di filtri a membrana lo spessore è di circa $100$--$150\micm$, mentre il diametro dei pori più usato è oggi $0,22\micm$ ($0,45\micm$ nel caso di sistemi colloidali, più viscosi, incompatibili con pori di dimensioni più ridotte).

\`{E} necessario precisare che il diametro dei fori non viene prescritto dalle autorità regolatorie ma è piuttosto il frutto dei parametri generali elencati nelle linee guida (es. lineeguida FDA\footnote{Su questo tema sono disponibili una prima formulazione de 1987 \en{Guidance for industry -- Sterile drug products produced by aseptic processing} e la versione aggiornata del 2004}) del consenso scientifico sul tema.
Anche un filtro da $0,22\micm$, infatti, non fornisce di per sé garanzie assolute di sterilità, in quanto alcuni agenti, come ad esempio le rickettsie, potrebbero oltrepassare il filtro.
La scelta dei pori della membrana per la filtrazione sterilizzante dipenderà quindi anche da una approfondita conoscenza del pool batterico presente nel materiale da filtrare, e dovrà garantirne la totale rimozione.

La tendenza attuale è a diminuire, ove possibile, il diametro dei fori dagli attuali standard \textit{de facto} $0,2$--$0,22\micm$ a $0,1$--$0,11\micm$.

\subsubsection{Test di challenge batterico}
Secondo le indicazioni formulate dalla FDA i filtri sterilizzanti devono superare il test di challenge batterico.
Tale test si esegue alimentando il filtro con una sospensione contenente \textit{Pseudomonas diminuta} in una concentrazione tale da ottenere almeno $10^7$ microorganismi per $\si{\squared \cm}$ di superficie filtrante; il sistema filtrate deve essere in grado di fornire un effluente sterile.

A partire da un test di challenge batterico si può calcolare l'LRV \en{log reduction value} ovvero il logaritmo del rapporto tra la concentrazione batterica della sospensione test e quella del filtrato.
Valori di LRV tipici per membrane sterilizzanti da $0,22\micm$ sono di circa $10$.

Il test di challenge batterico è, per sua natura, distruttivo.
Ne segue la necessità di test di integrità conservativi da poter essere eseguiti sui filtri durante e/o al termine della filtrazione.

\subsubsection{Test del punto di bolla}
Il test del punto di bolla si basa sulla capacità delle membrane filtranti di trattenere l'acqua per tensione superficiale.
Tale tensione superficiale dipende dalla dimensione dei pori del filtro.
Quando il filtro è bagnato è necessario applicare una pressione per provocare l'uscita dell'acqua dai pori.
Viene misurata la pressione minima necessaria per provocare l'uscita di acqua dal filtro (resa evidente dalla formazione di bolle).
Tale pressione è inversamente proporzionale alle dimensioni dei fori, il che consente di misurare il diametro dei pori di dimensioni maggiori.

Il valore del punto di bolla dipende, oltre che dalla dimensione dei pori ($D$), anche dall'angolo di contatto ($\theta$) tra liquido e membrana (quindi dall'idrofobicità della membrana) e dalla tensione superficiale ($\gamma$) del liquido impiegato secondo l'equazione:
\begin{align}
 P &= k \frac{4 \gamma \cos \theta}{D}
\end{align}

Il test può essere eseguito in ogni momento del processo di produzione (es. al termine della lavorazione di un lotto), non modifica le prestazioni della membrana, e dà una precisa indicazione del reale diametro dei pori.

Abitualmente si ha il liquido sulla parte superiore del filtro e il gas in quella inferiore, quindi si aumenta la pressione del gas fino alla comparsa delle prime bolle.
Un apparato alternativo, che consente di eseguire il test anche durante la lavorazione di un lotto senza rottura della sterilità è riportato in figura figura \ref{fig:filtrazione-punto-bolla}\footnote{Viene usata una membrana bagnata e con gas da ambo le parti, mentre la formazione di bolle si rileva nel recipiente di raccolta in basso.}.
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-punto-bolla.png}
 % filtrazione-punto-bolla.png: 945x741 pixel, 300dpi, 8.00x6.27 cm, bb=0 0 227 178
 \caption{Schema di un apparato per la misurazione del punto di bolla}
 \label{fig:filtrazione-punto-bolla}
\end{figure}

Il test del punto di bolla è in ottimo accordo coi risultati del test di challenge batterico per filtri di ``piccole''\footnote{Piccoli su scala industriale.} dimensioni ($<2000\si{\squared \cm}$), mentre per filtri di dimensioni superiori si possono verificare bolle prima della variazione di portata legata allo svuotamento dei capillari dovute alla diffusione molecolare, dall’interfaccia gas/liquido, del gas verso zone a minore concentrazione.

Durante la filtrazione in genere si applicano pressioni inferiori di quella del punto di bolla per evitare il passaggio del gas al termine del processo di filtrazione che porterebbe alla formazione di bolle nel prodotto.
% In breve superfici grandi diventano in minima parte permeabili per Henry

\subsubsection{Test di diffuzione}
Un altro test non distruttivo per filtri è il test di diffusione.
In questo test si misura la velocità di diffusione dell'aria attraverso il filtro bagnato a pressione costante.
In particolare  si misura il volume d’aria diffuso attraverso la membrana (variazione di $\Delta P$) in funzione del tempo ad una pressione fissa (l'$80\%$ circa del punto di bolla).
Essendo la membrana bagnata (generalmente con acqua) il gas deve diffondere attraverso il liquido presente nei pori, in accordo con la legge di Fick.
In particolare generalmente è applicata pressione da un lato mentre l'altro è mantenuto a pressione ambiente.
Per pressioni inferiori di quella del punto di bolla il gas deve disciogliersi nel liquido che riempie i pori e attraversare la membrana per diffusione.
In genere la differenza di pressione è mantenuta per un paio di minuti durante i quali è misurato il flusso di gas.

L'intasamento del filtro ne provoca la riduzione della porosità e quindi una minor velocità di diffusione.
Al contrario microdanneggiamenti della struttura tendono ad aumentarne il valore.
La sovrapposizione dei due eventi potrebbe portare a valori del test di diffusione ``in specifica'' senza rivelare il danno subito dalla membrana.
Ne segue la necessità di eseguire in successione, specie per filtri con superfici $> 5--6 \si{\squared \m}$, sia il  test di diffusione sia quello  del punto di bolla.

Il valore della velocità di diffusione è direttamente proporzionale alla pressione applicata, della diffusività e della densità, della temperatura, dell'area e della porosità del filtro.
E, invece, inversamente proporzionale alla pressione a valle, massa molecolare del liquido e allo spessore del liquido stesso.

Mentre il punto di bolla dipende solo dal diametro dei pori, il test di diffusione dipende anche da superficie filtrante, porosità e spessore.
Ne segue che filtri uguali con diversa superficie avranno lo stesso valore al test di bolla ma diverse portate al test di diffusione.

\subsection{Osmosi inversa}
Per la separazione di liquidi può essere impiegata, in alternativa alla filtrazione, anche l'osmosi inversa.

L'osmosi è un processo spontaneo che si verifica quando due comparti a diversa concentrazione sono separati da una membrana semipermeabile (permeabile all'acqua ma non ai soluti).
Per equilibrare la differenza di concentrazione avviene, secondo legge di Fick, un movimento di liquido dalla parte meno concentrata a quella più concentrata.
Il processo si interrompe quando la pressione osmotica del compartimento più concentrato è pari alla differenza di pressione idrostatica ($\rho \vec{g} h$) dovuta alla maggiore altezza del liquido in quel compartimento.

La pressione osmotica può essere vinta anche applicando una pressione esterna al compartimento più concentrato: è questo il processo su cui si basa l'osmosi inversa.

L'osmosi inversa usa membrane di esteri della cellulosa, poliammidi aromatiche e polisolfoni con pori da $25$ a $100\si{\angstrom}$ e spessore ridotto alle quali sono applicate pressioni piuttosto elevate ($5$--$20$bar).
Il principio di esclusione non è il solo effetto setaccio (sono esclusi molecole non polari con PM $>$ di $200$u, quindi anche i pirogeni) ma anche la repulsione degli ioni idrati che fa sì che siano esclusi anche ioni.
\`{E} un metodo di preparazione dell'acqua di quarto livello.

\subsection{Ultrafiltrazione}
L'ultrafiltrazione è un processo di filtrazione con membrane ultrafini (pori da $10$ a $100\si{\angstrom}$).

A differenza dell'osmosi inversa non vi separazione di specie cariche ma il solo effetto setaccio, pertanto il prodotto presenterà degli ioni (se presenti nel materiale da filtrare).
Rispetto all'osmosi inversa, inoltre, richiede un minor dispendio energetico e consente di separare particelle, microorganismi e colloidi pirogeni (quindi idonea per acqua di tipo IV).

Differisce dalla semplice dialisi per il fatto che in questo caso sono applicate delle pressioni per rendere il processo più rapido.

Le membrane per ultrafiltrazione sono disponibili in dischi, cartucce, e fibre cave.
I filtri sono estremamente fragili e devono essere supportati.
A causa delle dimensioni dei pori, poi, è necessario che il flusso sia tangenziale e non perpendicolare rispetto alla superficie del filtro.

L'applicazione più importante è la depirogenazione, ma anche la concentrazione di prodotti termolabili o per il recupero da brodi di fermentazione di molecole a basso PM (vitamine, ormoni, antibiotici).
\begin{figure}[htb]
 \centering
 \includegraphics[width=8cm,keepaspectratio=true]{./img/filtrazione-ultra.png}
 % filtrazione-ultra.png: 389x367 pixel, 72dpi, 13.72x12.95 cm, bb=0 0 389 367
 \caption{Schema di un'ultrafiltrazione.}
 \label{fig:filtrazione-ultra}
\end{figure}

\chapter{Realtà industriale}
\section{Technology transfer}
Il technology transfer è un processo di lavoro integrato che coinvolge molte funzioni aziendali e che è parte del business farmaceutico.

\`{E} un'esperienza di insegnamento/apprendimento da entrambe le parti.

Si forma un team di lavoro con componenti competenti per diverse parti, tra cui:
\begin{itemize}
 \item regolatorio;
 \item R\&D;
 \item metabolismo;
 \item tecnologie farmaceutica;
 \item product supply:
 \item marketing;
 \item medico;
 \item tossicologico;
 \item microbiologico.
\end{itemize}
\`{E} inoltre molto consigliata la nomina di un project leader.

\appendix
\chapter{Approfondimenti}
\section{Media geometrica in funzioni discrete}
\label{app:geo_derivazione}
La media geometrica di $n$ particelle di diametro $d$ è pari a:
\begin{align}
 d_{geo} &= \sqrt[n]{\prod^n_{i=1} d_i} \label{eq:media-geom-generale}\\
 &= \sqrt[n]{d_1 * d_2 * \text{\dots} * d_n}
\end{align}

Mentre se si considerano $m$ classi granulometriche di diametro medio $d_{medio}$ ed $n$ particelle per ogni classi si ha:
\begin{align}
 d_{geo} &= \sqrt[\sum n]{\prod^m_{i=1} d_{medio, i}*n_i}
\end{align}

Tornando al caso generale (equazione \ref{eq:media-geom-generale}), esso può essere così riscritto:
\begin{align}
 d_{geo} &= \sqrt[n]{d_1 * d_2 * \text{\dots} * d_n}\\
 \ln(d_{geo}) &= \ln{\sqrt[n]{d_1 * d_2 * \text{\dots} * d_n}}\\
 &= \frac{1}{n} \ln{d_1}+\ln{d_2}+\text{\dots}+\ln{d_n}\\
 &= \frac{1}{n} \sum^n_{i=1} d_i
\end{align}

Che può essere adattato al caso con $m$ classi discrete con $n$ elementi ciascuno come:
\begin{align}
 \ln(d_{geo}) &= \frac{\sum^m_{i=1} (n \ln d)}{\sum^m_{i=1} n}\\
 d_{geo} &= e^{ \frac{\sum (n \ln d)}{\sum n} }
\end{align}

\section{Diametri medi statistici}
\label{app:diametri-medi-statistici}
Date 4 particelle di diametro 4, 4, 5 e 6\micm, il loro diametro medio aritmetico è pari a:
\begin{align}
 d_{avg} &= \frac{\sum n \cdotp d }{n}\\
 &= \frac{4 + 4 + 5 + 6}{4} = \frac{19}{4} = 4,75\micm \nonumber 
\end{align}

Il diametro medio geometrico, invece è pari a:
\begin{align}
 d_{geo} &= \sqrt[n]{\prod d}\\
 &= \sqrt[4]{4 \cdotp 4 \cdotp 5 \cdotp 6}  = \sqrt[4]{480} = 4,6807\text{\dots}\micm \nonumber 
\end{align}

Il diametro medio statistico superficie, invece, ovvero il diametro dell’ipotetica particella sferica che rappresenta in termini di superficie la media delle particelle di quella popolazione, può essere calcolato dalla media delle superfici delle singole particelle.
Facendo riferimento alla solita approssimazione sferica si ha che l'area di ciascuna particella è data da $4 \pi r^2$ ovvero da $\pi d^2$.
In particolare una volta calcolata l'area media delle particelle si può trovare il diametro della particella avente tale area con la formula inversa, ovvero $d = \sqrt{\frac{A}{\pi}}$.
Nel caso di esempio si ha:
\begin{align}
 A_{media} &= \frac{\sum (\pi \cdotp d^2)}{n}\\
 d_s &= \sqrt{\frac{A_{media}}{\pi}}\\
 A_{media} &= \frac{\pi \cdotp 4^2 + \pi \cdotp 4^2 + \pi \cdotp 5^2 + \pi \cdotp 6^2}{4} = \frac{292,02}{4} = 73\micm^2 \nonumber \\
 d_s &= \sqrt{\frac{73}{\pi}} = 4,82 \micm \nonumber
\end{align}

Come risulta chiaro però, il parametro di correlazione numerica tra diametro ed area, in questo caso $\pi$, è totalmente superfluo perché si parte dai diametri per calcolare l'area e si torna al diametro equivalente. Infatti:
\begin{align}
 A_{media} &= \frac{\sum (\pi \cdotp d^2)}{n} = \pi \frac{sum d^2}{n} \nonumber \\
 d_s &= \sqrt{\frac{\pi \frac{sum d^2}{n}}{\pi}}  \nonumber \\
 d_s &= \sqrt{\frac{\sum d^2}{n}} \label{eq:ds-n_elementi}
\end{align}

In analogia con quanto fatto in appendice \ref{app:geo_derivazione} l'equazione \ref{eq:ds-n_elementi} può essere adattata a distribuzioni discrete, ovvero a dati distribuiti in classi granulometriche, e si ottiene:
\begin{align}
 d_s &= \sqrt{\frac{\sum (n \cdotp d^2) }{\sum n}} \label{eq:ds-discreta}
\end{align}

Tale formula parte da un diametro e restituisce un diametro, pertanto non è necessaria alcuna assunzione (il modello sferico è stato introdotto in precedenza come esempio).
In altre parole, se si definisce in analogia al diametro sferico un ipotetico ``diametro cubico'', a partire da ipotetici dati di diametro cubico equivalente il risultato è un diametro cubico statistico superficie.

\subsection{Altri diametri statistici}
In analogia con quanto calcolato sopra possono essere dimostrate le formule per i seguenti diametri medi statistici:
\begin{align}
 d_{medio statistico volume} &= \sqrt[3]{\frac{\sum (n \cdotp d^3)}{n}}\\
 d_{medio statistico volume/superficie} &= \frac{\sum (n \cdotp d^3)}{\sum (n \cdotp d^2)}\\
 d_{medio statistico superficie/lunghezza} &= \frac{\sum (n \cdotp d^2)}{\sum (n \cdotp d)}
\end{align}

\chapter{Temi d'esame}
\section{26 febbraio 2013}
Processo di essiccamento di solidi:
\begin{enumerate}
 \item razionali
 \item commentare in maniera dettagliata i parametri che compaiono nell'equazione di trasferimento di massa sotto riportata in relazione al modello sperimentale di riferimento: $dW / d\theta = K'A(Hs-Hg)$
 \item definizione di contenuto di umidità all'equilibrio (EMC) e descrizione dei fattori che lo influenzano;
 \item razionali specifici del processo di essiccamento per spary drying;
 \item schema dell'apparecchiatura (compresi i sistemi di nebulizzazione) e breve descrizione del funzionamento
 \item caratteristiche dei prodotti spray-dried
\end{enumerate}

\section{8 gennaio 2013}
\textbf{A} Analisi granulometrica di polveri farmaceutiche:
\begin{enumerate}
 \item obiettivo e importanza
 \item diametri sferici equivalenti
 \item metodo con i setacci:
 \begin{enumerate}
   \item vantaggi e svantaggi
   \item descrizione dell'apparecchiatura e della procedura
   \item scelta dei setacci da impiegare
   \item rappresentazione grafica e discussione dei dati ottenuti
   \item definizione e significato dei diametri medi statistici
 \end{enumerate}
\end{enumerate}
\textbf{B} Convalida di un processo farmaceutico: definizione e significato

\section{17 settembre 2012}
\textbf{A} Analisi granulometrica di polveri farmaceutiche:
\begin{enumerate}
 \item obiettivo e importanza
 \item diametri sferici equivalenti
 \item metodo con il Coulter Counter:
 \begin{enumerate}
   \item vantaggi e svantaggi
   \item descrizione dell'apparecchiatura e della procedura
   \item rappresentazione grafica e discussione dei dati ottenuti
   \item definizione e significato dei diametri medi statistici
 \end{enumerate}
\end{enumerate}
\textbf{B} Ipoteizzare la composizione di una formulazione filmogena per un sistema a rilascio prolungato a base di etilcellulosa

\section{2 luglio 2012}
\textbf{A} Analisi granulometrica di polveri farmaceutiche:
\begin{enumerate}
 \item obiettivo e importanza
 \item diametri sferici equivalenti
 \item metodo con il Coulter Counter:
 \begin{enumerate}
   \item vantaggi e svantaggi
   \item descrizione dell'apparecchiatura e della procedura
   \item rappresentazione grafica e discussione dei dati ottenuti
   \item definizione e significato dei diametri medi statistici
 \end{enumerate}
\end{enumerate}
\textbf{B} Convalida di un processo farmaceutico: definizione e significato

\section{29 maggio 2012}
Processo di mescolazione di solidi:
\begin{enumerate}
 \item aspetti teorici e razionale
 \item illustrare e commentare i fattori che influenzano il processo di mescolazione
 \item grado di mixing: illustrare dettagliatamente gli aspetti teorici ed operativi
 \item elencare e descrivere brevemente i mescolatori a corpo fisso
\end{enumerate}

%\section[Modelling of wet granulation]{Multivariate statistical modelling of the pharmaceutical process of wet granulation and tableting}
%\label{app:granula-en}
%Verbatim il primo capitolo \cite{Westerhuis1997}.
%\includepdf[pages=1-26]{./doc/granula_en.pdf}

%\addcontentsline{toc}{chapter}{Licenza per Documentazione Libera GNU}
%\chapter{Licenza per Documentazione Libera GNU}
%\includepdf[pages=1-10]{fdl.pdf}

% BIBLIOGRAFIA
\cleardoublepage
\addcontentsline{toc}{chapter}{\bibname}
\printbibliography

\tableofcontents{}
\end{document}
